何时开始杂质制备、研究？

圣剑之心

原料药工艺开发，什么时候进行杂质制备、研究？

这里的杂质主要指有机杂质中的有关物质，不包括残留溶剂和部分致突变杂质等。

汉字太少

坐等大神回复

何雄风1

最好随工艺同步开展，现根据现有知识和资料先制备肯定会出现的降解杂质和工艺杂质，后面随工艺优化，质量研究深入，比如降解实验的开展，发现杂质然就就制备。这些阶段可以制备少量杂质，用于开发方法、确认指导工艺中的杂质。到工艺基本确定，方法开发基本完成之时，确定进去标准的杂质后有针对性的制备杂质用于方法验证，不进入标准但需要研究的杂质也在此阶段制备。正规稳定性开始后，可以再次深入研究杂质，制备杂质。

有个性的乡巴佬

汉字太少 发表于 2022-6-9 11:01
坐等大神回复

老师今天很活跃啊  ，哪都看到你

何雄风1

刚好有点空，看了下论坛

圣剑之心

何雄风1 发表于 2022-6-9 11:10
最好随工艺同步开展，现根据现有知识和资料先制备肯定会出现的降解杂质和工艺杂质，后面随工艺优化，质量研 ...

感谢回复，学习了！

圣剑之心

有药典和进口注册信息的原料药，药典和进口注册信息里的杂质制备要先行，当然有的杂质和工艺路线后期中间体有关，那就工艺后期制备。不要总想着买杂质，太贵，研究不订入还好，一旦订入，“买不起”。


没有药典和进口注册信息的原料药，根据理论推测进行潜在杂质的制备。


起始原料里的杂质研究，制备，一定是拿到供应商合成路线后，否则容易走弯路。除非起始原料的合成路线没有第二条路线，此时可以购买部分中间体，分析先简单介入，等获得合成路线再进一步深入研究。


工艺中产生的杂质，一定是随着工艺的优化进行，一边优化一边进行。很多时候理论推测的杂质不一定有，有的往往不是理论上很容易想到的，当然潜在异构体杂质一般应该提前制备研究。


降解杂质，不要简单认为降解杂质就是后期研究，合成一旦获得原料药，可以适当的先进行强制降解破坏，有了一级降解，提前进行制备合成，总比后期研究，时间上更充足，而且有助于分析方法的开发。

总之，杂质研究至少要和工艺开发平行推进，有的杂质可以提前介入，例如药典里的，其他资料报道的，潜在位置异构体和手性异构体杂质，以及碳链个数不一样的类似物杂质。


先定工艺参数，再研究杂质的思路是不合理的，因为是不合理的，不是错误的，所以有些时候确实是先有了参数，再去研究几个特定或者非特定杂质。如果研究不明白某几个杂质在下一步的衍生去向，可以增加一次精制，确保分离中间体的质量可控。


没有杂质研究基础，无法解释工艺参数依据，无法证明分析方法可靠，也就说明不了产品合格，这就是QbD的一部分，如果你知道了那些工艺参数会影响产品质量，也知道了那些物料属性会影响产品质量，这就做到了QbD。当然杂质研究不是越多越好，是越透越好，可是越透怎么定义呢？

豆芽12345

我们公司是这样做的，有一个项目在临床1期，从起始物料中间体到API全都控制了特定杂质，从杂质A到杂质K，全部合成拿到了，每个至少10g

圣剑之心

豆芽12345 发表于 2022-6-9 12:28
我们公司是这样做的，有一个项目在临床1期，从起始物料中间体到API全都控制了特定杂质，从杂质A到杂质K，全 ...

全部自己制备的吗？

豆芽12345

圣剑之心 发表于 2022-6-9 12:57
全部自己制备的吗？

是的，考验合成人员的时候到了。不是这种复杂工艺的不会合成那么多杂质，这个工艺里有几个异构体，所以从起始物料开始控

圣剑之心

豆芽12345 发表于 2022-6-9 13:28
是的，考验合成人员的时候到了。不是这种复杂工艺的不会合成那么多杂质，这个工艺里有几个异构体，所以从 ...

那你们的合成人员太牛了！！