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质量受权人在欧盟GMP认证现场检查的亲历体会
2007年2月26～3月1日，我公司接受了意大利药监局（AIFA：Agenzia Italiana del Farmaco）的欧盟GMP认证现场检查。2007年7月19日，我公司整体获得AIFA颁发的欧盟GMP认证证书（片剂、颗粒剂）。在认证检查中，作为质量受权人（QP：Qualified Person），我参与了现场检查的全过程，借此机会，谈谈AIFA对我公司进行欧盟GMP现场检查的基本流程及本人在现场检查过程中的一点感受和体会。
一、欧盟GMP现场检查的基本流程
本次欧盟GMP现场检查，AIFA派出两位检查员到我公司进行为期4天的现场检查，组长Dr. Fernanda Ferrazin是AIFA生产控制部门的GMP高级检查员，基本流程如下：
1、初次见面会
先由检查员介绍检查小组成员、检查目的并出示检查委托书，接着由企业简单介绍公司的基本情况和参会人员，企业负责人及质量受权人（QP）做简短的发言，最后由检查员声明检查内容及流程。
2、现场检查
现场检查的顺序为厂房外围环境→仓库→取样室→生产区→实验室→公用工程。在现场检查的过程中，检查员随身携带相机及记录本，对生产现场中的相关设施、设备、记录以及一些不符合欧盟GMP的地方进行拍照，并记录所观察到的不符合欧盟GMP的项目或待补证据进行确认的项目。
3、文件检查
检查组长负责检查各种流程图和布置图、废弃物流程、验证、企业组织架构图、人员结构图、相关人员的职责、人员培训、产品（包括原辅料、供应商）的年度质量回顾和评价、批生产记录、生产SOP等文件。
另一名检查员负责质量保证体系及设备管理体系的检查。其检查的内容包括批检验记录、产品放行、产品召回、用户投诉、产品重新加工、GMP自检、产品的稳定性考察、超标管理（OOS-Out of specifications）、偏差、变更、水质的年度质量情况及趋势分析、设备管理的相关文件等等。
对于主要文件，检查员会对文件的合理性进行确认，并要求提供相关实例进行检查，以确认是否已按文件的要求执行。如发现文件所描述的情况与现场检查的情况不一致，再到现场进行核对和确认。检查员认为文件不合理或有缺陷，也一一指出。
4、总结会
由检查组长及成员对整个现场检查情况作简单的总结，对企业的配合及支持表示感谢，并表示将在15个工作日内给企业现场检查的完整报告。
二、现场检查之后的整改要求
1、缺陷项目的整改：企业在接到检查员的现场检查报告后，应当在30个工作日内对不合格项目进行整改，由质量受权人（QP）将缺陷项目的整改情况报告提交给检查员。
2、检查员对企业的整改情况报告进行审核，如满意，则将检查过程中所看到的情况、所发现的问题、检查期间所提取的相关证据以及企业对缺陷项目的整改报告情况进行汇总，呈报AIFA生产主管部门审批，由生产主管部门最后认定该企业是否符合欧盟GMP的要求。
三、欧盟GMP现场检查的侧重点
1、欧盟GMP认证高度重视质量受权人的资质和能力，指定必须由质量受权人全程陪同现场检查，并随时回答所有与质量部门有关的问题。
2、欧盟GMP认证重视对质量保证体系、风险控制和硬件的检查。
2.1对质量保证体系的检查，除了对实验室及相关的主要文件如偏差、变更、产品收回、用户投诉、产品放行、超标管理等进行详细的检查外，检查组长还会着重考核QP人员的资质资历、培训情况、工作情况（如对偏差的处理意见是否妥当、所批准的文件是否合适等）以及面谈表现，并由此判断该质量受权人的资质和能力是否可满足欧盟认可的QP要求。
2.2 欧盟GMP比较注重风险管理，注重防患于未然，希望对于生产过程中可能发生的各种异常情况，都能找出隐患，并做出相应的纠偏措施或应急预案。
对于原辅料、成品、供应商、偏差、用户投诉等，欧盟要求每年度必须进行质量回顾及趋势分析，如发现问题，应及时进行纠偏，并采取预防措施。
对于制水系统、压缩空气系统，除了每年必须进行质量回顾和趋势分析外，还必须制定预警措施，以便及时发现问题。
对于每一个文件，都应订入若出现异常情况如何处理的规定。
2.3欧盟GMP强调硬件到位，目的是追求有效遏止人的随意性。欧盟GMP认为高标准的硬件支持是能够避免人员违规操作的保证。他们不接受“硬件不足，软件支持”的说法，他们认为人总是会有惰性，总是会有一些偷懒的行为，这种行为是很难杜绝的。
比如在现场检查时，如果发现过筛间有两个过筛机，检查员就认为操作人员可能在同一个操作间对不同品种进行过筛。
又如，对于微生物检查室的传递窗，如果在文件中规定传递物品时设置开启紫外消毒时间为15分钟，但传递窗本身没有配备自动计时控制开关（即硬件上限定15分钟后才能打开传递窗），那么检查员就认为操作人员可能在外面刚把物品放进去，不足15分钟就取出。
而对于整个空调控制系统，对洁净区的压差及温湿度控制，检查员认为仅靠生产车间人员定期或不定期进行检查是不够的，必须有超标时的报警装置以及对整个系统进行监控的中控系统。
3、在检查过程中始终关注可能影响产品质量的每一个细节问题。
检查员在现场检查过程中，对于每一个可能影响产品质量的细节均不放过。 如在洁净区内使用的普通电话，认为电话线太长，易积尘，不易清洁，应换成无绳电话；在进行内包装时，应设有罩子保护设备上的内包装材料，以避免被异物污染。
又如对仓库的窗户检查员关注是否有防止阳光照射的措施，仓库布局是否会影响气流的微循环环境，温湿度计的放置位置和个数是否具有代表性等。
而对于重点操作，检查员还会要求操作人员现场操作。如检查员会要求操作人员现场操作天平，从天平水平泡眼的调节、天平的校正以及人员的操作等各方面，判断操作人员的操作是否规范，是否存在隐患。
4、在检查过程中高度关注员工安全问题，充分体现“以人为本”的思想。 在检查过程中，检查员除了关注GMP问题外，还高度关注操作人员人身安全问题，强调对人的保护。
如生产现场的安全门是否只在紧急情况时才能打开？是否有相关的明显的状态标志？打开是否方便？
又如使用激光打印机进行操作时，应设有罩子罩住激光打印头，以避免人员操作时碰到打印头，酿成安全事故。
四、欧盟GMP现场检查的亲历体会
在准备迎接欧盟GMP认证、欧盟GMP现场检查以及执行欧盟GMP的过程中，我个人有了一些体会和感受：
1、判定方式与中国不同
欧盟GMP认证在检查现场不下最终结论，判定检查通过与否并不受缺陷项目占检查总项目比例的限制，而是最终取决于缺陷项目中的关键项目的情况。检查组只是将现场检查过程中所看到的情况、所发现的问题、检查期间所提取的相关证据以及被检查公司对缺陷项目的整改报告情况进行汇总，呈报给生产主管部门进行审批，由生产主管部门判断被检查企业是否通过GMP认证。
2、口服固体制剂的投料问题
在国内一般都认为法定的工艺处方量中活性成分的含量均为按100%计，因此在实际投料时，国内药厂均按活性成分的实测含量进行折算后投料，以保证成品的标示量。也就是说，对含量低于100%的原料药，国内药厂会投入大于处方量的重量。
而在欧盟，只要活性成份的检验符合质量标准的要求，不管实测含量为多少，均相当于按理论量100%进行投料，即严格按法定工艺处方的重量进行投料。欧盟认为法定的工艺处方是不可更改的，如果有任何一点改变，都被认为是与法定工艺处方不符；活性成分在投料时含量的差异所引起的漂移，已在成品允许标示
量的限度范围或装量差异波动范围中获得上下限许可，因此不影响最终产品的质量。他们认为全世界的口服固体制剂都是这么投料的，对于中国企业随时改变处方的做法觉得很难理解。
例如，欧盟所批准的上市药品，除了注明规格外，同时还会标明该药品的理论装量或理论片重，并且在分装或压片时均以该理论量来进行控制，而不是按照制粒后颗粒的实测含量进行折算再确定装量或片重。
3、对照品的效期问题
在国内，从中检所购买的对照品，中检所不提供分析报告书，不提供使用期限，不标明贮存条件，因此企业不知如何对其进行管理，也无法判断在使用时对照品的质量是否符合要求，感觉好像是可以无限期使用。
而欧盟对于对照品的管理很严格，对于从欧盟购买的对照品，使用单位在使用之日均可上欧洲药典会的官方网站进行查询。在输入对照品的编号后，即可显示所查询的对照品是否真实，在查询当天是否有效，分析报告书以及使用贮存的相关说明，并可将查询结果打印作为对照品的使用依据。由此即可避免了由于对照品的质量问题而影响检品的检验结果。
4、外购试剂及自制试剂的效期问题
在国内，所有的外购试剂生产厂家均未标明试剂的使用期限，对于外购试剂及自制试剂，大部分药品生产企业都只是在SMP中随意的规定使用期限，比如外购试剂有规定5年的、10年的，滴定液一般规定3个月，试液一般规定6个月等，甚至在一些国家的权威检验机构，还在使用存放了20年以上的试剂。
上述情况在欧盟是绝对不允许的。以前欧盟也与中国的现状一样，欧盟的药品生产企业强烈抗议和要求化学试剂生产厂家对于其所生产的化学试剂，必须标明使用期限，因此现在欧盟的试剂均标明使用期限。
对于已开瓶的试剂，欧盟还要求做好试剂的开瓶记录，并对其使用期限重新进行规定，而对于自制试剂，欧盟要求其效期必须根据验证结果来确认，而不能随意规定。
5、活性成份的定性问题
在国内，对于活性成份的检验，药厂一般是按取样规则进行取样后，贴上取样证，并取混合样进行全检，全检合格，即出具检验报告书。
而欧盟对上述的取样方式是不认可的，欧盟认为对于未被抽到样品，如果混有一件非活性成分，如何防止其不流入生产车间？欧盟的要求是对于每一件活性成份都应取样进行定性检验，以确认其是否与标签所标明的活性成分一致，并且每一件活性成分的外标签上都应能体现该物料从待验、取样及检验合格的整个过程，以便生产车间进行核对。
6、纯化水系统的在线监控及贮存问题
中国的GMP只对注射用水贮存条件有规定，对于纯化水却没有具体的规定，且国内多数药厂的纯化水系统对纯水的pH值、电导率没有在线监控措施，对贮存温度没有要求。
欧盟认为对纯化水的贮存温度应进行控制，以避免在整个系统运行时容易滋生细菌，并认为在pH值、电导率及贮存温度超标时采取人工手动排放的方法控制，会有滞后性及不及时性，因此对上述三个指标，必须设有在线监控措施，在出现问题时报警并自动排放不合格的水。
7、验证问题
在国内，大部分的药品生产企业都有只是做一些形式上的工作，编写验证报告，应付检查的情况。
欧盟除了对生产工艺、设备、制水系统、空调系统等要求必须进行验证外，对清洁验证要求更严更细。每一个清洁程序及清洁有效期，如称量间或周转容器更换品种时、同一品种从高规格更换为低规格时、阳性对照间操作不同菌种时，在实施前都要进行验证，以确认按所规定的程序所进行清洁是否能达到预期的清洁效果，并且要求验证方案必须采取图文并茂的方式，对具体的取样位置进行规定。
8、用户投诉
欧盟要求所有的用户投诉都必须由专人负责，对投诉进行分类和编号，对不同类型的投诉应规定处理期限，对严重投诉应及时采取纠偏和预防措施，并且每年度要进行质量回顾，对投诉的内容及所出现的次数作图分析，并将其作为员工培训的一项重要内容。
9、产品召回
欧盟的要求与国家局刚刚颁布的“药品召回管理办法”相似，但在召回委员会里，要求必须有医学方面的专家负责非质量原因的召回，且在文件里应明确规定发生召回时信息发布的具体渠道，并且要求与销售商及代理商签署产品召回协议。
10、GMP自检
欧盟认为并非行政级别高就可担当企业的自检人员，而认出为只有具备一定资质的人员才有资格担当企业内部的自检员。在进行GMP自检时，自检小组成员不能对其所在的部门进行检查，其只能作为被检查部门来回答问题；质量保证部门的QA，欧盟认为只有第三方（如集团总部、供应商质量审计或国家权威部门）才有权力对其进行审计。
11、偏差
欧盟认为只要与所规定的文件与条件所不符的都为偏差，偏差是我们所不希望发生的。所有的偏差都应调查清楚并采取相关的纠偏措施，在确认对产品的质量没有影响后，方可放行成品。QA每年度都应对偏差情况进行汇总和分析，将其作为员工培训的一项重要内容，并从中吸取教训,积累经验,以避免同样偏差的再次发生。
12、变更
欧盟认为变更是主观的，是我们想做的，是为改进或提高产品质量而提出的。所有影响产品质量的变更，应对其安全性、环保性、紧急性以及是否需要进行验证等方面进行全面评价，并确认是否与相关的环保方面或法规方面有冲突，最终由质量部门进行审批后，才能实施。在生产现场需要更换设备配件时，可实施紧急变更（应在文件里明确规定），但如果是使用不同厂家的可能影响到产品质量的重要配件，应进行同步验证。
13、质量回顾
欧盟要求对所有的产品、供应商、原辅料、偏差、用户投诉、制水系统、压缩空气系统等的质量情况都应进行年度回顾和评价，并作趋势分析，如发现问题，应采取相关的纠偏措施和预防措施。
14、超标（OOS-out of specifications）及超常（OOT-out of Trend）检验结果的处理
欧盟认为生产过程出现的偏移应做偏差处理，而检验结果超出标准规定的范
围应做超标处理。超常检验结果是指检验结果虽符合规定，但同此类检品历史上典型的检测结果不一致，对于此类情况也应进行调查，确认是属于实验室问题还是生产问题，并及时进行纠偏。
检察员对于OOS的程序查看得很细、很严，对于超标后如何进行管理、记录、调查、是否需要复验及最终评价等均要求有详细的描述，由此来评价检验结果的可靠性。
五、结束语
由以上欧盟GMP现场检查的重点可以看出，欧盟对QP人员的审查极为严格，因为欧盟GMP规定，质量受权人（QP）与企业法人共同承担本企业的药品质量，只有QP方可放行药品上市。QP为连接政府监管部门与企业的桥梁，是药品安全的守护者，只有通过保证药品质量，才能保证人民的用药安全。由此可见质量受权人责任重大，是药品安全的第一责任人，把握着广大患者的命运！
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发表于 2016-5-3 10:33:21
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