【讨论】华山论剑：药物化学之瓶颈

清歌一曲月如霜

【讨论】华山论剑：药物化学之瓶颈


药物化学最难的是什么？快速找到高质量先导物？活性的改进？靶标蛋白的晶体结构? 药代，疗效，毒性的优化？动物模型？优化路线的质量？候选药物的评价？all of above?

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如果动物模型100%预测临床，药物化学会简化很多，但目前看这种可能性对多数疾病太小。在动物模型不可能大幅度改进的情况下，提高药物化学效率的最关键因素是什么？



个人感觉找到高质量的先导化合物是关键。什么叫高质量？不是说体外、体内活性好才叫高质量，只有最终基于此先导物优化得到的化合物最终进入了临床试验并获批，才叫高质量。这个玩意和target validation是一回事，最后就是循环论证。只有基于此靶点的药物最终通过临床试验并取得有益效果，才称该靶点为validated target。

为什么这么说？
文献中，经常见到一些靶点的抑制剂，比如某个药物A的靶点为某蛋白B，然而该药物存在某某问题，所以科学家就想啊，既然这个靶点是validated target，ok，那去做一些新结构类型的化合物，不就把这个问题解决了吗？科学家采用HTS手段，很快就找到了一些新结构的蛋白B的高活性的抑制剂，分子、细胞甚至动物水平的确也取得了很好的效果，然后科学家就急不可耐的将新化合物推进到临床阶段，然而，临床试验阶段，往往发现新化合物的效果并不如人意。。。随着时间的推进，科学家开始意识到，原来这个药物A还作用于蛋白C，蛋白D。。。，最终，科学家的结论是：高质量的先导物的必要条件是基于其优化的结构最终能上市并且取得有益效果。所以，真正开发药物，还是在原有药物基础上改最有效。为什么临床上me-too或me-better的药物一大堆，不是偶然的。。。

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除非某个药物只作用于某一靶点，而对其它靶点没有作用，这种情况下，开发这个靶点的新结构类型的化合物，才会容易些。所以前些年，新药开发的效率比较高，都是因为树上坠的比较低的苹果容易摘到。现在越来越多的药物需要多靶点作用，或者对某些靶点有作用，但对另一些靶点没作用，这都是非常有挑战性的东东。现在的肿瘤、代谢性疾病都涉及多个基因、多个信号途径的调控，发病机制复杂，导致药物开发的难度也更复杂。。。





往往某个做med chem的人开发出某个药物，然后大家就觉得那个人很牛。但是呢，即便是开发出lipitor的科学家，好像也没能再开发出第二个成功的药物。

一般而言，HTS会发现出几个结构类型的化合物，此时称为hits，然后药厂就会找CRO去合成各类化合物并做构效关系研究，这个工作称为hit assessment，从中选取比较好的hits，作为potential leads，然后药厂几个做med chem的senior scientist，每个人带一个group，分别负责做其中一类lead的结构优化，如果水平、运气差不多的话，大致相同的时间内，几个group都找到一些分子、细胞及体内活性都不错的化合物。这个时候，更高一层的leader比如CSO就从中选择一个或几个进行深入的临床前研究，这种选择虽然是基于各种现有的评价指标做出的，但是任何一种评价指标也不能清楚预测出对体内其它靶点是否有有益作用（增效靶点）或不利的作用（毒性靶点）。因为现有的动物模型的活性，也无法会translate成人体上的活性，所以往往最后就是运气！现在临床上市的很多药物，如果按现在的标准，可能很多都不会上市，比如阿司匹林，比如他汀类。说得难听点，基于现有的评价模型，做决策的成功率不一定比扔骰子更高。

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再说远一点，几个结构类型不同的化合物，即使它们的水溶性、pka、logP都差不多，但是它们在动物组织和细胞内的分布会一样吗？我个人的观点也是不一定的，特别是对于某些依赖细胞膜上特异性的transporter来转运的药物。我们曾经做过一些研究，发现同一结构类型差异较小的化合物，生物利用度差异较大，而且动物水平上的活性差异较大。什么原因引起的呢？代谢的速度有差异。。。



所以如果不是运气特别好，还是老老实实做me-too或me-better比较现实，其实即便是me-too或me-better，也不代表就好做多少，因为分子、细胞水平上更好的化合物，不一定动物活性上更好，而动物水平上的活性的better也并不一定到人体上就会better，而只有人体上显示better才能叫真正的me-better。。。





所以我个人觉得，今后新药研发效率的提高，还是要借鉴老办法，尽快推进到人体试验，特别是对于一些unmet medical needs，尽快开展小规模的人体试验进行试错，如果有效果，继续扩大试验，如果没效果，fail earlier。当然，不是说盲目的试错，只有在动物模型上显示了足够好的安全性的（动物活性则未必）化合物，才能推进到临床试验阶段。没有人愿意当小白鼠，这个是最大问题。但是对于一些绝症的病人，抱着“冒险一试或有意外收获”的心态，而且积极做好病人的配套工作，或许是唯一可能的办法。

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最近网上正讨论GSK重奖发现药物的科学家这个事，如何定义项目成功的关键贡献者是个挺难的事。合成这个药的人用John Lamattina的话来说只是“为正确的靶点合成了一个正确的化合物”，不一定是关键人物。

关于Lipitor的发现者。Roger Newton自己开了个公司并卖给辉瑞一个二期药物，据说挣了几个亿。Bruce Roth是基因泰克的药化负责人。




至少还是应该在临床水平来判断吧。临床上疗效的提高，毒性的降低，或者给药方式、次数的改进，都应该算是实实在在me-better吧。分子、细胞、模型动物上的better肯定不算真正的better。

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假设有人找到一个二甲双胍类似物，疗效略低但可以在肾功能障碍患者使用。假设厂家希望标签不仅限于肾功能障碍糖尿病患者，这个新药与二甲双胍接近到什么程度才能算是“me-better"在我看来不是很容易定义。

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还是多看积极的一面吧。假如二甲双胍在肾功能障碍患者不能使用，但你说的这个类似物虽然活性下降，但是在肾功能障碍患者能使用，即使疗效略低，我也觉得是me-better。

再说，临床医生也是会做选择的。

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关于me-too，现在主流的看法是这个模式商业风险太大。现在药监，支付，甚至临床医生和伦理机构都反对实验，上市，支付me-too药物。有些人认为me-better本身不能算是研发策略，只是比别人晚了希望比首创能有一些优势。这个观点我认为过于极端，但大环境对me-too不友好是肯定的。前一阵默克的阿伐他汀+依泽替米复方竟然引起Derek Lowe和John Lamattina这两位资深业界人士的强烈质疑。去年发生过Sloan的医生迫使赛诺菲降价Zaltrap一半的事件。

先导物的质量是个大问题。现在的研发模式下先导物质量不可能达到你说的那种要求，只能在体制允许的情况下尽快找到可以进入临床的化合物，然后在二期临床评价项目假说。

药物的分布现在研究的挺充分，基本可以保证目标组织的自由药物浓度达到调控靶点所需浓度，但对机体对药物作用的反馈应答现在了解不多，出现PK/PD分离的现象。

回到以前那种研发模式几乎没有可能。现在药厂的研发机构完全按照靶点为中心模式建立，涉及太多利益

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斧正不敢当。你的这些观点都是很尖锐的，也是所有人必须思考的问题。

1. 关于me-too，现在主流的看法是这个模式商业风险太大。现在药监，支付，甚至临床医生和伦理机构都反对实验，上市，支付me-too药物。有些人认为me-better本身不能算是研发策略，只是比别人晚了希望比首创能有一些优势。这个观点我认为过于极端，但大环境对me-too不友好是肯定的。前一阵默克的阿伐他汀+依泽替米复方竟然引起Derek Lowe和John Lamattina这两位资深业界人士的强烈质疑。去年发生过Sloan的医生迫使赛诺菲降价Zaltrap一半的事件。

Response: 老兄说的是美国的情况。至少在中国，如果me-too的药物，价格比原研药低，疗效差不多，那么各方面还是非常支持的，浙江贝达的埃克替尼，疗效不劣于吉非替尼，而不是结构更为类似的厄洛替尼，上市后，目前年销售额已经超过3-4个亿，国家政策还是很扶持的，卫生部长公开赞誉为“两弹一星”级的成果。药监也是很支持的，否则不一定能上市。医保应该也是欢迎的，毕竟价格更便宜一些；临床医生只要能保证自己的收入空间，应该意见也不大，呵呵。
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2. 先导物的质量是个大问题。现在的研发模式下先导物质量不可能达到你说的那种要求，只能在体制允许的情况下尽快找到可以进入临床的化合物，然后在二期临床评价项目假说。

Response: 同意！

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3. 药物的分布现在研究的挺充分，基本可以保证目标组织的自由药物浓度达到调控靶点所需浓度，但对机体对药物作用的反馈应答现在了解不多，出现PK/PD分离的现象。

Response: 据说目前美国的情况是没有公司愿意开发PK/PD分离的化合物

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4. 回到以前那种研发模式几乎没有可能。现在药厂的研发机构完全按照靶点为中心模式建立，涉及太多利益
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Response: 美国的药厂是你说的这样，国内暂时还没到这个程度，所以或许药物的发现阶段可以参考美国按照靶点为中心的方式，在确保动物上的安全性的情况下，尽快推进到人体试验（感觉FDA对IND阶段宽进，只是NDA阶段严出；而国内对IND阶段要求很高，NDA阶段则不像FDA要求的那么严格）或许是个办法。

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比造航母还难，比航天还难！偶然性很大，运气占很大成分。就像扫雷，虽然有一定的规律可循，但有时总需要试错。很多药的发现不是以人的主观意志来定的，而是需要有心的药物学家像伽利略一样去发现很多观测数据的关联性和规律，像达尔文一样去发现生物的多样性。有时还需跳出框框，多学科交叉才能有新发现。

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人体试验优先的观点让我联想到中药，中药的开发是基于临床使用有效后开发的，这也使得前些年很多国外制药厂商试图在各地寻找民间特效草药，并从中找到有效的化合物。但这么多年过去了，似乎找到的也不多，成功的可能就是紫杉醇这类的。
人类的发病机理还是琢磨不透，所以药物的开发也有待突破。

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能否多介绍一下“靶点为中心模式“？我指的是这种模式是：
1。一个药厂围绕一个疾病的某个靶点来做
还是
2。几个药厂联手针对多个疾病中共有的一个靶点，但不同药厂围绕不同疾病来做
比如针对我一直鼓吹的microglia/macrophage这个细胞靶点，是一个药厂围绕这个靶点在心梗中的作用独立展开研究，还是几个药厂联手建立公共细胞筛选平台，但针对该靶点在癌症、心梗、中枢损伤、糖尿病等不同疾病中的作用又分别展开研究？

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你说的这个类似现在的open innovation initiative，和靶点为中心模式无关。去年10个大制药公司成立了一个叫Transcelebrate的公司共同寻找项目，你可以搜一下。

你说的另一方面是所谓的平台靶点，即一个靶点可以在多种疾病中起作用，如抗TNF药物在很多免疫疾病有效。这是最理想的靶点，但非常稀少。

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我想，有些疾病复杂可能需要多靶点同时作用，会有更好效果。想找到一个化合物，非常合人意的不容易。可能联合用药是一种选择，开发复方产品。很多靶点明确的化合物合起来用，可能会有不错的效果。

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虽然“药物化学”归属上还是一门化学学科，但显然有机/合成化学已不在本帖的讨论范围。先导物的发现或者叫筛选，其实更依赖随机和意外发现，药物化学硬要瞅热闹，恐怕也是自寻烦恼。最后，虽然人体与动物模型间存在很多的不确定性，但这不该成为临床候选药物选定的障碍。同理，路归路，桥归桥。

去头去尾后，本人浅见药物化学的难点在于对研究的靶点或目的有充分的认识，并有适当的模型来帮助理解药物与疗效间的关系。包括通用的研究方法如PK，和疾病相关的特殊模型。

遵循科学的研究方法，通常应将问题拆开，逐个剖析。但对药物化学来讲，做的越精，却越会容易迷失。PK，活性，毒性，都是各成一派，最后还得学点太极，才能化混沌为明亮。

因此，要做好药物化学，必须披上科学的战衣（至少像SBC的头像一样帅），揣着一颗明白心，跟着感觉走。

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rickw wrote:
虽然“药物化学”归属上还是一门化学学科，但显然有机/合成化学已不在本帖的讨论范围。先导物的发现或者叫筛选，其实更依赖随机和意外发现，药物化学硬要瞅热闹，恐怕也是自寻烦恼。最后，虽然人体与动物模型间存在很多的不确定性，但这不该成为临床候选药物选定的障碍。同理，路归路，桥归桥。

去头去尾后，本人浅见药物化学的难点在于对研究的靶点或目的有充分的认识，并有适当的模型来帮助理解药物与疗效间的关系。包括通用的研究方法如PK，和疾病相关的特殊模型。

遵循科学的研究方法，通常应将问题拆开，逐个剖析。但对药物化学来讲，做的越精，却越会容易迷失。PK，活性，毒性，都是各成一派，最后还得学点太极，才能化混沌为明亮。

因此，要做好药物化学，必须披上科学的战衣（至少像SBC的头像一样帅），揣着一颗明白心，跟着感觉走。
对于合成在先导化合物中的角色，我持不同意见，无论机理还是疾病为中心，都还是回到化合物本身，对化合物本身的性质、结构、毒理、药代的性质如果有非常深刻的理解和认识，对先导化合物的优化一定是如虎添翼。
药化难点可以分分类：未知靶点、未知机理、已知靶点或机理，适合中国人走的路线是很清晰的，估计我们绝大多数国人走的都是别人开拓出来的路--已知靶点或机理。所以基于现状认识，我们的关键目标是如何在已知的事情上做文章，成功的可能性会相对高一点。
例如已知靶点的紫杉醇，截至目前20多年了也仅有3个化合物上市，在这上面我们能尝试做点什么？
刚好公司对紫杉醇系列有些兴趣，我作为门外汉了解了一下当前3个化合物的结构、理化性质、药代，对比溶解度、logP、pKa、极性、氢键、立体构型，确实很相近，他们的提示在于优化的时候以成功的化合物为灯塔，结构改造也好修饰也好，都在理化性质上接近他们。而理化性质是由结构决定的，如何改基团等细节的选择也许就是成功的关键。所谓基础，这也是。
以溶解度为突破的话，如果结构改造能够提高紫杉醇系溶解度又保持活性，不需要白蛋白、不需要表面活性剂增溶，这样的药也前途无量；据我分析判断，这系3个化合物的氢键给体数量和溶解度紧密关联，而与受体数量无关，如果我是药化的，也许会尝试；原先做过处方前，对几个NCE进行过理化性质的解析，所以觉得从结构到理化这一步也有很多值得做。
门外汉，说的也许不对，欢迎拍砖。

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紫杉醇不太了解，只知道其溶解度不好。解决溶解度的办法有一些如增加酸碱助溶基团，但我估计增加氢键供体会降低透膜性。

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补充一条：生产质控

看来看去，似乎没有哪项相对其它项目来说一定是更难的，难不难是有出发点的。比如专注于做me-too的，可能觉得高质量先导物不是太难，而原研公司可能不这么想。非要挑一个的话，动物模型到人临床是最不可预测的。

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以机理、靶点为中心的研发模式，更加安全。回到老路子不可能了。当然，以机理、靶点为中心的研发模式对药物发现是不是最有效，有争议。

清歌一曲月如霜

药物化学做的事就是合成，关键有人要你制备化合物，你能制备出来，而且工艺路线最好短些在，成本低些，产品纯度高些，副产物容易处理些，晶型符合要求些。机理，人体试验、靶点这些不是药物化学主要关心的事。