【转】一个药的诞生

毒手药王邓智先

题外话一段：想当年进大学之前，比起药学这个我最初听都未听过的专业，我是更倾向于生物的，作为基础学科，以后无论是转医学还是其它都非常方便。这个的选择源于我对医学的一种无奈，我始终认为医学是“滞后”的科学，所谓滞后，是指往往是先有病了，我们才想要怎么去医，用怎样的药，在这些医疗手段生效以前，需要无数的生命作为代价。

现代的药按成分大体可以分为两类：化学药和生物药。前者是小分子化合物，价格相对便宜易储存；后者包括抗体，疫苗等。鉴于本人的专业是研究化学药，在此就以化学药为例来详细介绍一下一个药物是如何诞生的。

第一步 发现有活性的化合物（先导化合物）
发现新药的途径很多：随机筛选，在天然有效成分中发现化合物，以已有药物作为先导化合物，以药物合成中间体为先导化合物，组合化学方法发现先导化合物以及合理药物设计。
首先是随机筛选：从二十世纪三十年代开始的随机筛选（即在各种活性测定模型下对大量化合物进行高通量筛选，也叫普筛）是当时药物发现的主要方法，如抗疟药甲氟喹、链霉素和四环素等就是从大量的合成化合物中筛选得到的。这个方法耗费大，效率低。可以在上万个化合物中了只有一个活性化合物，而有活性离成药还有很远。
其它方法（在天然有效成分中发现化合物，以已有药物作为先导化合物，以药物合成中间体为先导化合物，组合化学方法发现先导化合物）相对来说更有效率，然而也仅仅是相对来说。要从无限广阔的化学空间中寻找有活性的化合物是非常困难的事情，耗资巨大而效率低下。合理药物设计就在这种情况下应运而生的。合理药物设计是指根据酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶点，参考靶点的内源性配体或天然底物的化学结构特征来设计合理的药物分子，以发现选择性作用于某种靶点的新药，这是目前药物设计研究的主要方向 。
我所处实验室研究靶向药物，可归为合理药物设计。具体流程可分为：确定靶点，设计分子，化合物合成，测试活性（如针对酶的分子，先要测酶活性，酶活性有了，细胞活性，再来还有体内活性等。），然后再根据活性数据对化合物进行改构，提高活性，降低毒性，改过的化合物物，无论改动有多小，前面的测试活性部分该来的全部再来。不断重复以上流程，最终得到候选药物（drug candidate）。

第二步 临床前实验
如果我们幸运的得到了一个有活性的化合物，接下来呢，进入临床前实验部分。你以为临床前实验只是一个实验么，答案是呵呵。
临床前实验部分包括：药效学研究，一般药理学研究，药动学研究以及最后的毒理学研究。具体是做些什么大家可以顾名思义，就不多作介绍，但这样一个流程下来，时间的耗费也是要以年为单位的。而到了这一步失败的可能性仍然是很高的，比如，药效还是不够，药动学的参数不够让人满意，甚至，有很大的毒性，不合格的化合物全部回到第一步去，继续进行改构。

第三步 临床实验
到了这一步，是真可喜可贺，但上了临床最后被上不了市的分子仍然是很多的。临床试验要经过4个阶段。只有当候选药物成功通过前一个阶段，才可以进入下一阶段。（这部分来自维基）
Ⅰ期临床试验
Ⅰ期临床试验也称临床药理和毒理作用试验期。其是对已通过临床前安全性和有效性评价的新药在人体上验证其安全性。即是根据预先设计的计量，从初始安全剂量开始，逐渐加大，观察人体对该种新药的耐受程度，以确定人体可接受而又不会导致毒副反应发生的剂量大小。之后将进行多次给药试验，以确定适合于Ⅱ期临床试验所需的剂量和程序。同时，还必须进行人体的单剂量和多剂量的药动学研究，以为Ⅱ期临床试验提供合适的治疗方案。Ⅰ期临床试验通常由健康的志愿者参与。在抗癌药物开发研究中也允许少数患者参与初步实验。一般而言，Ⅰ期临床试验其所需试验总体为20~50例
Ⅱ期临床试验
Ⅱ期临床试验也称临床治疗效果的初步探索试验。即是用较小总体的选定适应证的患者，对药物的疗效和安全性进行临床研究，其间将重点观察新药的治疗效果和不良反应。同时，还要对新药的药动学和生物利用度方面进行研究，以确定患者与健康人的药动学差异。Ⅱ期临床试验的主要目的是为Ⅲ期临床试验做准备，以确定初步的临床适应症和治疗方案。Ⅱ期临床试验的总体一般不超过100例。
Ⅲ期临床试验
Ⅲ期临床试验也称治疗的全面评价临床试验。即是在对已通过Ⅱ期临床试验确定了其疗效的新药，与现有已知活性的药物或无药理活性的安慰剂进行对照试验。该期试验对于患者的选择非常严格，其还必须具有明确的疗效标准和安全性评价标准。新药在经过对照试验后，将对其疗效和安全性进行全面的评价，以判断其是否具有治疗学和安全性特征，这决定着其是否能够批准上市销售。Ⅲ期临床试验的药品试验总体须在300例以上，对对照总体大小无具体规定。
Ⅳ期临床试验
Ⅳ期临床试验也称销售后的临床监视期。即是在新药上市销售后，通过对大量患者的临床调查，监视其新药有无副作用以及其发生率和程度的大小。若出现严重的副作用且发生率较高，或疗效不理想，则将对该新药进行召回和退市。
这一部分的耗时是非常长的，每一期都可能需要花上数年的时间。

在以上的流程中还没有专门涉及给药途径的研究，然而这也是非常重要的环节。如今，一个药物的平均研发时间需要12年甚至更多！一个药物的平均研发成本也是逐年升高，如今平均研发成本大约在10亿美元左右。FDA每年批准的药物，生物药，化学药一起，也就30个左右。
当然在遭遇非典这类突发性疾病的时候，并不会完全按以上的步骤来走，而且面对这种情况，研发疫苗等生物药的，反而比研发化学药更快。然后需要的时间仍然是很多的，首先是确定病因，判断是细菌还是病毒，确定是哪类病毒，是否突变，然而遗憾的是，现有的抗病毒药物是非常少的。而对于其它，如细菌，抗菌的研发如此也陷入泥沼，尽管现在已经不断的强调不要滥用抗生素，但细菌变异太快，耐药菌太多太杂，抗菌药的研发速度完全跟上不这样的变化。
这就是“滞后”，新药研发就是与死神抢时间的过程。这是不得以又不得不面对的现实。

怀谷

谢谢！与乐于教。

syhorchid

谢谢分享

XQW

了解学习。

幽然自得

了解学习 谢谢分享

幻影

一辈子也弄不出来个药了。。。