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本帖最后由 沁人绿茶 于 2015-1-21 18:28 编辑
制剂生产厂家都会遇到原辅料厂家变更的情况（包括新增加原辅料供应商），在一些法规及规范性文件中都规定了企业需要开展的工作： 一、启动变更 毫无疑问，这需要执行变更控制程序，2010年GMP中有规定：“第二百四十条 企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。”变更申请一旦批准，下一步的工作应该是供应商审计。 二、供应商审计 2010年版GMP规定：“第二百六十一条 改变物料供应商，应当对新的供应商进行质量评估；改变主要物料供应商的，还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。” 如何质量评估呢？ 2010年版GMP规定：“第二百六十条 质量管理部门对物料供应商的评估至少应当包括：供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量审计和样品小批量试生产的，还应当包括现场质量审计报告，以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。” 《国家食品药品监督管理局关于印发加强药用辅料监督管理有关规定的通知》：“药品制剂生产企业应加强药用辅料供应商审计。应按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》有关要求，对药用辅料生产企业定期进行质量评估，对药用辅料生产企业的质量体系进行质量审计和回顾分析，并建立所有购入药用辅料及供应商的质量档案。”未明确辅料必须进行现场审计。 哪些供应商需要现场审计呢？ 这个需要企业结合自己企业物料供应商质量风险等级评估了，一般评估这几个方面：1.供应商供应产品对成品质量的影响程度；2.供应商质量体系；3.质量表现（评估细节不再详述，论坛上有相关供应商风险等级评估方面的规程资源可以下载），风险等级高的是需要现场审计了。一般情况下原料药供应商是必须现场审计的。
三、研究验证及补充申请备案
（一）原料供应商变更需要开展的研究验证工作及补充申请备案：
《药品注册管理办法》附录4“药品补充申请注册事项及申报资料要求”规定：改变国内生产药品制剂的原料药产地 为 省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项。要求的申报资料项目包括：1.药品批准证明文件及其附件的复印件；2.申请人是药品生产企业的，应当提供《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。申请人不是药品生产企业的，应当提供其机构合法登记证明文件的复印件；3.修订的药品标签样稿，并附详细修订说明（如有修改的应当提供）；4.仅提供原料药的批准证明文件及其合法来源证明、制剂1个批号的检验报告书。上述四项中并未要求开展试生产、验证、稳定性考察，只要用新供应商原料生产一批合格制剂即可。
根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》国食药监注[2008]242号附件“十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地”：新产地原料药的质量不得低于原使用的原料药，变更国内生产药品制剂所用原料药的产地不应对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。不同企业生产的原料药合成工艺和路线很难一致；即使采用相同的合成工艺，其所用原料、中间体、试剂、生产设备、工艺参数等也很难保持完全一致。因此，变更国内生产药品制剂所用原料药的产地可能对药品产生一定的影响，一般需要进行比较全面的研究验证工作。故变更原料药产地一般归入Ⅱ类变更和Ⅲ类变更。
1. Ⅱ类变更：
| 变更情况 | | | | | | | | 1 原料药变更前后质量应保持一致，尤其是关键项目（如晶型）应保持一致。 | 2 原料药产地变更不应引起制剂质量发生变化，不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。 | |
| | | 2 对新旧产地原料药质量进行对比研究，关键项目（如晶型等）应保持一致。 | 3 根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品制剂进行比较研究，重点证明原料药产地产地并未引起制剂质量发生变化。 | 4 对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证。 | | 6 对新产地原料药生产的3批制剂进行3~6个月加速试验，及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较。 |
这里，符合前提条件的属于Ⅱ类变更，要开展的研究验证工作也做了明确的规定，一般新旧原料质量比较、小批量的生产对产品质量情况进行确认、对关键检验方法适用性进行验证。
2010年版GMP规定“第二百六十一条 ……改变主要物料供应商的，还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。”“第二百六十条 ……如进行现场质量审计和样品小批量试生产的，还应当包括现场质量审计报告，以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。”原料药自然是主要物料供应商，所以必须要验证，还要稳定性考察，样品小批量试生产不是硬性规定。
2.Ⅲ类变更：此类变更包括改变原料药生产地点，其原料药关键理化性质（如晶型等）与变更前不同；药品制剂质量发生变化，包括药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标发生变化；药品制剂出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。
一般企业变更原料药供应商不会涉及上述情况，此类变更不再赘述。（当然此类变更需要开展的验证研究工作更加复杂）
（二）辅料供应商变更需要开展的验证研究工作及补充申请备案：
《国家食品药品监督管理局关于印发加强药用辅料监督管理有关规定的通知》规定：“药品制剂生产企业应与主要药用辅料供应商签订质量协议。随时掌握所使用药用辅料的变更情况，研究和评估变更对药品质量的影响，并按照《药品注册管理办法》的要求进行申报。”
这个通知虽然硬性与《药品注册管理办法》连接起来，但是《药品注册管理办法》并没有规定“改变制剂用辅料生产地点”需要怎么办。所以辅料变更供应商怎么补充申请备案还是难以落实，起码山东省食品药品监督管理局给我们的答复是暂时不用备案。
该通知规定“药品制剂生产企业必须对所使用的药用辅料质量严格把关。凡购入的药用辅料，都必须按照药品批准注册时核准的质量标准进行检验，确保符合药用要求。对已颁布国家药品标准的药用辅料，必须符合国家药品标准的要求。”明确入厂检验要全检符合规定。
但是该通知规定的“研究和评估变更对药品质量的影响”也是并不明确，需要小试生产研究？三批验证？稳定性考察？需要企业自行风险评了，最终只能是“估量力而行”了。
综上所述：
几个规定不是非常统一，作为企业只能按照最严格的执行了：
一、原料供应商变更需要开展的工作及次序是：执行变更控制程序提出变更申请-供应商审计（必须现场审计）-连续三批原料小样检验与原供应商原料质量比较-小试生产产品质量比较研究-有关物质检查、含量测定等方法的适用性验证-三批最小生产批量验证-稳定性考察（至少六个月）-补充申请备案-备案完成变更关闭-变更后首次生产三批正常批量同步验证及重点稳定性考察。
二、辅料供应商变更需要开展的工作及次序是：执行变更控制程序提出变更申请-供应商审计（现场审计不必须）-连续三批辅料小样检验应符合规定-三批验证-稳定性考察（至少六个月）-补充申请备案-备案完成变更关闭。
这个还是非常麻烦的，特别是对普药生产企业，动辄在产的有几十个品种，原料辅料加起来上百个甚至几百个，每个物料再有2个以上供应商，那得有几百个供应商，被动、主动更换增加供应商是经常地事情，简化一下可以么：
一、原料供应商变更需要开展的工作及次序是：执行变更控制程序提出变更申请-供应商审计（必须现场审计）-连续三批原料小样检验与原供应商原料质量比较-三批最小生产批量验证-稳定性考察（至少六个月）-补充申请备案-备案完成变更关闭。
二、辅料供应商变更需要开展的工作及次序是：执行变更控制程序提出变更申请-供应商审计（现场审计不必须）-连续三批辅料小样检验应符合规定-变更关闭-变更后首次生产三批正常批量同步验证及持续稳定性考察。
各位药友，你们咋做的？？？ | 
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