FDA对原料药检查重点

沁人绿茶.

原料药要走进国际市场，关键在于通过FDA 的现场检查。美国是国际上最早实施GMP 的国家，具有丰富的GMP 管理经验。现场检查的目的是查明企业申报的原料药档案中资料和数据的准确性、可靠性，同时检查企业是否存在违反GMP 的现象。这是FDA 对安徽某公司原料药的GMP 现场检查分析。

主要有三大问题可直接导致FDA 审计失败：QA 管理体系的权威性、QC 数据的真实性和交叉污染。

1 GMP 现场检查的方式

FDA 检查一般2～3 人，原则上检查5d，其中至少1 名QC专家。本公司FDA 检查认证时专家2 名，1 名为FDA 政府官员，1 名为化学家（QC 专家），共检查5d 。2 名专家分工明确：1名侧重生产现场；另1 名侧重实验室控制。FDA 现场检查着重质量风险和交叉污染的有效控制。在检查过程中，2 名专家的检查方式是按系统检查法，按照检查标准依据Q7A（优良原料药生产质量管理规范）实施现场检查。检查时主要关注六大系统：质量系统、生产系统、物料管理、设备管理、实验室控制、标签管理系统，其中重点关注QA、QC 及交叉污染，整个检查过程予以充分体现。直接导致FDA 现场检查失败主要有三大问题：①QA管理体系的权威性；②QC 数据的真实性；③交叉污染。

2 现场检查准备资料

每名专家1 个文件夹，文件夹涵盖资料: 公司最新的DMF文件，包括刚刚修订尚未提交变更的内容；历次DMF 补充、DMF 缺陷信和回复；对以前483 回复；列出近2 年的USP 所有批（准备所有USP 批整理单独归档）；产量，质量标准，OOS，偏差，变更控制和用户投诉，批量波动；公司简介、工厂平面布置图、汇报的幻灯片打印、工艺设备流程图、生产工艺流程图、工艺验证报告、水系统流程图、附带每人照片的组织机构图。

3 GMP 现场检查的重点

3.1 工艺用水系统、空调净化系统：FDA 仔细查看工艺用水平面布置图，沿管线抽查使用点情况，询问是否对使用点有巡回检查、蒸汽消毒后效果评估、紫外线杀菌情况。软件对纯化水验证145报告和纯化水监控年度回顾报告重点审核，关注微生物检测数据及行动线和警戒线。

查看空调净化系统验证报告和日常监控记录，询问尘埃粒子检漏、环境检测情况并查记录。动态检测是否涵盖了岗位所有人员均被监控。反复强调人是最大的污染源，习惯动作不同对环境影响不同，要保证每名人员都被监控。

3.2 生产系统：FDA 首先熟悉工艺流程图，按照企业提供的工艺流程图进行全线检查，询问工艺控制点、工作期间每个工序的动态生产情况。

FDA 专家认为：生产工艺的验证是药品质量得以保证的基本条件，生产工艺验证一般不是永恒性的，只要有变动，就应重新进行验证。当工艺发生重大变更时，要有工艺验证和杂质分析报告，并在年报中向FDA 提交变更。

FDA 全过程关注接触物料的内表面状况，对内表面拍照，仔细查看。对污染的控制、生产操作中采取的方式，应防止中间体或原料药被其他物料污染，应对精制后的原料采取预防性措施避免受到污染。

3.3 质量控制系统：质量控制系统是FDA 检查的重点，由1 名化学家负责实验室的软件、硬件的检查，检查时间长，内容多，深度大，现场操作与提问相结合。

询问实验室管理流程：从请检、取样、样品分发、检测到出报告。询问如何取样、分样，查询取样SOP，查看每种物料的取样量规定，检查取样记录及进厂原辅料批号编制规程。查看取样工具、询问如何清洗。查询试液、指示液和标准溶液配制标签内容是否齐全，根据配制批号，随机抽取10 个试液、指示液追溯配制记录。针对专项检测项目让化验员现场操作演示。

询问液相化验员如何进行测试，测试项目、色谱条件、仪器和色谱柱是否专用，系统适应性、样品配制、样品操作、软件操作密码和安全性、仪器保养记录、仪器确认和校验、数据保存期限、USP 标准品和WS 标准品使用、标定。检查HPLC 预防性维修保养记录。

FDA 对稳定性实验箱运行正常与否特别关注，它关系着稳定性实验数据的有效性。查看稳定性实验箱温、湿度运行记录，产品留样记录，留样时间，观察记录，关注报警设施以及停电时如何处理。

要建立杂质分析，包括实际的和潜在的有机杂质、无机杂质以及有机和无机溶剂残留。

3.4 确认与验证：FDA 非常关注确认与验证工作，检查检验方法验证管理制度。液相仪器保养记录、仪器确认和校验、数据保存期限、USP 对照品和WS 工作对照品使用、标定。查看TOC 检测、校验记录及仪器确认报告，检查IR 光谱仪验证报告。

查看校准用的标准砝码校验证书、电子天平校验频次、几点校正、最大最小称量范围和样品称样量，检查天平日校记录。查看冰箱、培养箱、稳定性实验箱热分布均一性验证报告（仓库、留样间、恒温培养室都要做热分布实验）。

FDA 非常关注药品检验方法，即使是药典方法也要做转移性验证。重点查看清洁验证报告，清洁验证的擦拭回收率实验，并逐步进行复核验算。

3.5 文件系统：FDA 专家在现场随机抽查了SOP，回来查QA 文件档案，关注了如下问题：文件是否是现行的，与QA 存档的文件是否是同一版本；是否建立现行文件目录，现场文件是否在目录中可以查到；文件是否得到有效的控制，控制号（复印号）是否记录可查，是否和现场文件号相符；文件历史记录是否清晰（修订号、修订内容、生效日期等）；文件是否有管理的SOP，是否建立复审周期。

3.6 厂房设施与设备：FDA 专家首先会熟悉工厂平面图，了解每个建筑物情况（包括废旧的锅炉房、深井供水站），检查各库房捕鼠夹平面图、放置位置、诱饵情况。

FDA 注重设备的预防性维护保养，提问设备维修后是否经驻点质量监督员确认。

关注现场设备维护状态，特别关注敞口设备。任何工序接触物料有锈迹都是不可原谅的。洁净区关注设备电机润滑油是否食用级，注意关键设备的工程图样提供时，都要有QA 部门的审核签字。车间一般设备上的玻璃计量管也均要有计量部门的校验标识。详细检查灭菌柜、灭菌柜仪表效期，随后查看《灭菌

柜验证报告》、《灭菌柜使用、维护与清洁标准操作规程》，重点关注物品放置间距及是否避开未达标的温度点。

3.7 物料管理：FDA 专家询问仓库保管员物料收发流程，外观检查、如何复核重量、状态标识管理、查看经QA 受控的供应商目录。物料代码编制、进厂批号如何划分、产品发货程序、不合格品处理程序，特别定向放行产品管理规定。库房、取样车、取样间的清洁周期和记录。液体储罐如何清洁？查看运输槽车清洁合格证书。入储罐泵输送要加过滤介质。

FDA 专家检查了QA 对标签的每月监控记录。检查仓库温控措施，关注温控记录的行动线。大宗原材料库和化学品库没有温控措施，调取环境最差6、7、8 三个月的记录并查看。特别关注物料交叉污染的管理，关注物料粉尘，避免交叉污染。建议对防蚊蝇措施有效性进行年度评估。

FDA 专家关注标签是否QA 能有效控制，特别是打印标签管理（打印标签的微机是否被加密监控）。

3.8 其他重点注意的问题

3.8.1 人员培训和健康：FDA 专家不是集中一段时间对培训档案进行检查，而是贯穿于整个现场检查的始终。特别是Q7A、GMP相关条款、法规、SOP 以及变更内容的培训，是检查的重点。新员工岗位培训以及员工岗位变动的培训也是检查的重点。

FDA 对环境卫生和杀虫剂的使用特别关注。重点检查了仓库、厂房设施的防鼠、防蚊蝇设施以及相关SOP、记录。杀虫剂的使用问题反复重点检查，不能使用国家禁止的高毒剂型，要保证不对厂区环境及人员造成污染。要有使用和防护措施的SOP，并且使用记录要健全。

3.8.2 接待人员的要求：企业必须保证陪同人员将所有的细节工作做好。针对该次FDA 现场检查我公司成立了迎检小组，人员分工明确，确保及时提供FDA 专家需要的正确文件，同时便于各部门以及各系统之间检查的衔接和协调。接受询问的人员回答问题时要干净利落，快速给出肯定答案，避免回答问题时模棱两可，以免引起猜疑。

3.8.3 资料的真实性和数据的可追溯性：FDA 专家会通过一切活动判断记录和资料的真实性。要求企业的记录一定要真实，一定不要弄虚作假，否则弄巧成拙，造成现场检查的失败。一切数据要有可追溯性，如偏差、变更、验证、投诉等，特别是出口美国相关批号的产品。

4 结论

应对FDA 现场检查，只要建立扎实的GMP 制度，严格执行美国的CGMP，在实事求是的基础上，充分做好现场和文件准备，认真研究FDA 专家的审核思路，并在检查过程中诚恳地接受意见，以最快的速度进行整改，就可以成功通过FDA 的现场检查。

作者：孟咏梅张淑珍

孙艳红

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一沙一叶

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yangjin7309

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实崇融

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yanzhengren

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chenxian

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