完全取消回顾性验证是否合适？

稚子

                                      完全取消回顾性验证是否合适？

新的欧盟附录15确认与验证已经定稿，并且在2015.10.01正式执行

在执行稿中，明确取消回顾性验证的概念

对于一个新的品种或者某项变更，可以理解：

在确认和验证执行完毕后正式执行；或者在特殊条件下，执行同步验证，比如对病人的利益远高于风险

可是，对于许多仿制药来说，这是不是浪费呢

不知道国外怎么样？我觉得完全取消回顾性验证就未必适合国内国情

早些年药品审批与GMP执行不规范，所谓前验证资料不是特别的充沛，但是已经生产很多年，也积累了一些数据

现在如果要补充一些资料，也没有办法实施前验证或者同步验证，相反，回顾性验证是一个方便节约的办法

仿制药出口也是如此

国内生产销售多年的数据难道不比单纯验证的数据更有说服力么？

hongwei2000

如果是PV没有问题
但如果是公用工程系统确认则有点过分

大呆子

同意宏伟的意见，公用系统不存在批的概念，都是动态的，回顾性验证更能说明其性能

yuansoul

我的理解，欧盟是这个意思：

生产工艺开发可以使用传统模式，或者使用持续验证的概念。无论怎样选择工艺开发方式，都应当确实保证工艺耐用性，保证上市产品质量持续一致。基于这个前提，验证是一个预先考虑实施的“可预期计划”。只要有可能，以前的“预验证（试着来）”和“回顾验证（上市后收集足够数据论证）”的验证方式，不被接受。

Sword

yuansoul 发表于 2015-4-7 14:03
我的理解，欧盟是这个意思：

生产工艺开发可以使用传统模式，或者使用持续验证的概念。无论怎样选择工艺 ...

有坛友的理解是就是说初次验证不认可回顾性验证的方式，我比较认同这一说法

但问题是即使他不说，上来就用回顾性验证的企业想必也不多吧。。。

yuansoul

Sword 发表于 2015-4-7 15:33
有坛友的理解是就是说初次验证不认可回顾性验证的方式，我比较认同这一说法

但问题是即使他不说，上来 ...

国外企业也是经历过老企业如何验证的问题。现在老企业都解决了。或者说，不存在老产品问题了。所以，新工艺，或者新开发工艺就不适合回顾验证。

叶非

首先，欧盟的回顾性验证，针对的是指产品工艺验证，而不是其他的验证，因此，不适合将这个范围扩大；其次，回顾性验证的方法，其实对于很多人，已经不太接受这种概念，和现在的持续性验证的理念也有冲突，因此欧盟不再接受回顾性验证的概念。回顾性的验证和持续性验证的区别，我个人认为，持续性的验证是一种连续的过程，是一旦发现了偏差或者问题以后，就立刻进行的工作，而不是说等到问题已经发生了一段时间后再进行。另外，持续性的验证批次可能是包括一个阶段内，所有生产的批次，而不是象回顾性验证，可以选择10-30个批次即可。

江寒315

概念理解错误，
回顾性验证是指的工艺验证，它的产生是因为验证是后出来的，前面很多药品没有经过工艺验证也在生产，既成事实，那么，引入了回顾性验证的概念，旨在解决已经批准的生产药品的工艺验证问题，这么多年过去了，回顾性验证已经有必要退出历史舞台，最新FDA工艺验证指南也已经废止了这个概念，
对于那些说设备设施的回顾性验证，是概念性的错误，你们的回顾，讲评估更为准确，基于历史数据的评估，证明设备处于验证/确认的状态。
对于工艺验证，持续的工艺验证的概念早已经提出，即工艺验证持续到研发，商业化生产前的PPQ，以及后续的持续的收集数据，证明工艺是持续的良好的。即生命周期中的工艺验证。

赢者无悔

比较赞成江寒315的意见

稚子

江寒315 发表于 2015-4-7 16:07
概念理解错误，
回顾性验证是指的工艺验证，它的产生是因为验证是后出来的，前面很多药品没有经过工艺验证 ...

蛮有道理的  

一沙一叶

hongwei2000 发表于 2015-4-7 13:07
如果是PV没有问题
但如果是公用工程系统确认则有点过分

公用系统有所谓三阶段验证啊

一沙一叶

uiofer 发表于 2015-4-7 15:57
首先，欧盟的回顾性验证，针对的是指产品工艺验证，而不是其他的验证，因此，不适合将这个范围扩大；其次， ...

阶段审核，可以作为持续验证的一部分，名字不是回顾性验证

叶非

江寒315 发表于 2015-4-7 16:07
概念理解错误，
回顾性验证是指的工艺验证，它的产生是因为验证是后出来的，前面很多药品没有经过工艺验证 ...

赞同你的看法，另外，个人觉得回顾性验证的理念和现在工艺验证的理念也是有矛盾的。所以，回顾性验证的说法已经不再适用。

lxm0707

有道理，应该按照持续性验证方式进行

beiwei5du

江寒315 发表于 2015-4-7 16:07
概念理解错误，
回顾性验证是指的工艺验证，它的产生是因为验证是后出来的，前面很多药品没有经过工艺验证 ...

其实我也有这个疑问，回顾性验证针对的对象问题，是仅仅适用于process validation，还是适用于facilities, equipment, utilities and processes所有的validation？？？因为在欧盟最新出的《确认和验证》中在general中有提到“Retrospective validation is no longer considered an acceptable approach”，并且在下面的分介绍process validation中同样提到“Retrospective validation is no longer an acceptable approach”，而在其他章节中没有提及这个问题。

我也赞成将“回顾性验证”理解成前期没有验证，既成事实，后期引入回顾性验证进行证明。对于工艺验证，这种操作形式采用回顾性验证方式的风险比较大，以前出这个“回顾性验证”的概念，是不是也是主要解决历史遗留问题呢？？但是对于设施设备，分析，清洁的验证或者其中风险相对比较小的，或遗漏性的验证（既成事实）现在是否还是可以接受呢？？？（比如工艺验证批次后进行清洁验证，那么涉及到工艺验证批次是否可以放行的问题）。但是通常（除工艺验证）不推荐进行“回顾性验证”，但是是否就显示“禁止”呢？？

其实个人理解的问题，很多人可能将“回顾性验证”和“持续工艺验证”这两个概念有混淆了。@uniofer @hongwei2000 @意林枫 @石头968 @scino

hongwei2000

beiwei5du 发表于 2015-11-21 10:10
其实我也有这个疑问，回顾性验证针对的对象问题，是仅仅适用于process validation，还是适用于faciliti ...

对于设备设施类的一般执行的是Qualification
Validation一般针对的都是工艺
所以回顾性验证不接受指的也就是工艺验证
当然对于设备设施公用工程类的所谓回顾性验证
代替的也是所谓的周期性验证
而不是前验证

davidcone

其实即便欧盟不发布这个指南，回顾性验证也没多大意义了。目前大家都在做年度质量回顾，各种质量控制、中间控制、工艺参数的回顾都包含在里面了，做得好的还进行了统计学分析和趋势分析等等，这些其实都应该是回顾性验证要考虑的。而回顾性验证一般的批次数是10-30批，年度质量回顾可是不止这个数量，而且分析的更完整。所以回顾性验证实质上已经仅仅是一个术语而已。

beiwei5du

davidcone 发表于 2015-11-24 09:30
其实即便欧盟不发布这个指南，回顾性验证也没多大意义了。目前大家都在做年度质量回顾，各种质量控制、中间 ...

B) Retrospective validation

Retrospective validation is used for facilities, processes, and process controls in operation use that have not undergone a formally documented validation process. Validation of these facilities, processes, and process controls is possible using historical data to provide the necessary documentary evidence that the process is doing what it is believed to do. Therefore, this type of validation is only acceptable for well-established processes and will be inappropriate where there have been recent changes in the composition of product, operating processes, or equipment.
This approach is rarely been used today because it’s very unlikely that any existing product hasn’t been subjected to the Prospective validation process. It is used only for the audit of a validated process

选自：http://www.kneat.com/2012/03/29/the-four-types-of-process-validation/

按照这种说法，回顾性验证正如以前说的是针对前面没有执行prospective validation或者不充分，不正式（或者我们理解的legacy problems）。现在是不太实用的或者很少使用（特别是对于高风险的process validation），是因为现在一般要求都是前验证，所以相对而来回顾性验证是作为相对于一个补充audit了。对于某些设备，设施等部分风险较低的确认或验证，考虑到其前验证涉及的时限和经济问题，在science-based或者risk-based的评估下，为什么不可以进行retrospective validation（qualification）呢。这个个人觉得也是允许的，所以在FDA,EU的qualification and validation指南中在general提及的一下，但是在下面分的章节中只是在process validation中进行了强调的呢。

beiwei5du

hongwei2000 发表于 2015-11-21 10:21
对于设备设施类的一般执行的是Qualification
Validation一般针对的都是工艺
所以回顾性验证不接受指的 ...

我也比较赞成你的说法！

beiwei5du

选自《GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION May, 1987》

1、Retrospective validation - Validation of a process for a product already in distribution based upon accumulated production, testing and control data.
2、B. Retrospective Process Validation
      In some cases a product may have been on the market without sufficient premarket process validation.  In these cases, it may be possible to validate, in some measure,       the adequacy of the process by examination of accumulated test data on the product and records of the manufacturing procedures used.3、Retrospective validation can also be useful to augment initial premarket prospective validation for new products or changed processes.  In such cases, preliminary          prospective validation should have been sufficient to warrant product marketing.  As additional data is gathered on production lots, such data can be used to build          confidence in the adequacy of the process.
   Conversely, such data may indicate a declining confidence in the process and a commensurate need for corrective changes.