2014ICH诱变性杂质评估和控制(中文翻译)

毒手药王邓智先

ICH M7（step4) 诱变性杂质评估和控制

为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制

ICH三方协调指南

2014-06-23

1.概述

原料药合成牵涉到使用活性化学物质、试剂、溶剂、催化剂和其它工艺助剂，导致在所有原料药及其制剂中会残留有化学合成或其降解产物、杂质。在ICH Q3A(R2)新原料药中的杂质和Q3B(R2)新制剂中的杂质（参考文献1、2）中提供了关于主要杂质定性和控制的指南，对DNA活性杂质给出了有限的指南。本指南的目的是提供实用框架，以应用于这些诱变杂质的鉴别、分类、定性和控制，对潜在致癌风险进行控制。本指南意在补充ICH Q3A(R2)、Q3B(R2)（注解1）和ICH M3(R2)药物人用临床试验和上市许可中的非临床安全性研究（参考文献3）。

本指南强调在建立诱变性杂质水平时考虑安全性和质量风险管理两方面，该水平应该仅表现出可忽略不计的致癌风险。指南在考虑药物在人用时的条件下，给出了对原料药或制剂中残留或可能残留的诱变性杂质评估和控制的建议。

2.指南适用范围

本指南意在给研发期间和上市申报期间的新原料药和新制剂提供指南。它也适用于已上市药物的批准后申报，以及之前已批准上市的制剂中的同样原料药生产的另一制剂新上市申报。当上述申报符合以下情形时：

—原料药合成变更，导致产生新杂质或已有杂质可接受标准增加

—配方变更、组分变更或生产工艺变更，导致产生新的降解产物或已有降解产物可接受标准增加

—指征变更或给药方案变更，导致可接受癌症风险水平受到重大影响

本指南中描述的杂质潜在诱变性评估不适用于以下类型的原料药和制剂：生物/生物技术制品、肽类、寡核苷酸、放射药物、发酵产品、草药制品和动物或植物来源的粗品。

本指南不适用于ICH S9（参考文献4）中所定义的晚期癌症指征用原料药和制剂。另外，可能会有些情况下，制剂用于其它治疗，而其自己本身在治疗浓度下就具有基因毒性，已知其会使癌症风险增加。这些情况下，暴露在具有诱变性的杂质下，不会显著增加原料药的癌症风险。因此，杂质可以被控制在非诱变性杂质的可接受水平。

在本指南中所描述的对杂质潜在诱变性的评估不适用于已上市药物中使用的辅料、调味剂、着色剂和香料。本指南不适用于药物包材中的可浸出杂质，但指南中限制潜在致癌风险的安全风险评估原则在一定情况下是可以使用的。如果辅料是首次用于药物中，且是化学合成的，则本指南的安全风险评估原则可以适用于辅料中的杂质。

3.通用原则

本指南关注的焦点为可与DNA反应的物质，这些物质在较低水平时也可能会直接引起DNA损伤，导致DNA诱变，从而引发癌症。这类诱变性致癌作用常被细菌逆式突变（诱变）含量检出。其它类型不具有典型诱变性的基因毒性物质则有阈值进行控制，一般以常规水平杂质出现时对人类不具有致癌风险。因此，为了限制暴露于潜在诱变性杂质可能带来的人类癌症风险，我们使用细菌诱变含量来评估诱变可能性及控制的必要性。基于结构进行的评估有助于根据已有的知识来预测细菌诱变性测试结果。有很多方法可以用于实施该评估，包括对可获得的文献资料进行审核，和/或采用计算方式进行毒性评估。

已经建立了TTC概念，用于界定所有未经研究，但具有可忽略的致癌风险或其它毒性效果的化学品的可接受摄入量。基于TTC的方法一般被认为是非常保守的，因为它们牵涉到从给定的50%肿瘤发生率（TD50）简单线性外推到十万分之一发生率，且采用的数据是来自于最敏感物种和最敏感肿瘤部位的TD50数据。在使用TTC评估原料药和制剂中诱变性杂质的可接爱标准时，可以采用1.5μg/天对应于十万分之一生命时长患癌风险。有些结构基团被识别为具有较高的效价，因此即使摄入量低于TTC水平，从理论上来说仍会导致可能的显著癌症风险。这类具有较高效价的基团被称为“关注队列”，包括黄曲霉素类、N-亚硝基化合物，以及烷基-氧化偶氮基化合物。

在临床研发期间，如果整体研发经验有限，在早期临床阶段对控制策略和控制方法的要求会较低。本指南是在已建立的风险评估策略的基础上，制订诱变性杂质的可接受摄入量。在早期研发阶段，可接受风险是建立在患癌率约为百万分之一的理论计算水平上的。在研发后期及上市后，可接受癌症增加风险是建立在患癌率约为十万分之一的理论计算水平上的。相较于人类整个生命周期罹患各类癌症的发生率（大于三分之一），这两个不同的风险水平在理论上风险稍有增加。

已注意到所建立的患癌风险评估是根据生命周期内暴露情形的。在研发期间和上市期间低于生命周期（LTL）暴露都可能允许摄入更多杂质，仍保留一定的风险水平。

使用量化患癌风险值（十万分之一），并将其转化为根据风险计算的剂量（TTC值）是一种高度假想的概念，不应作为真实风险的一种实际指标。

不管怎样，TTC概念提供了对诱变性化合物下安全暴露的一种估计方法。

但是，假出在TTC值计算时采用了保守假设，超出TTC值并不一定会伴随患癌风险增加。

大多数患癌可能性实际远低于十万分之一，另外，如果有一个诱变性化合物在啮齿动物生物含量中显示为非诱变性，则预测其致癌风险不会增加。基于上述这些原因，所有暴露在之后鉴定为诱变性杂质并不一定伴随已暴露于该杂质的患者癌症风险增加。应进行风险评估来决定是否需要采取进一步行动。

如果一个杂质被鉴定为具有潜在风险，则需要采用一个适当的控制策略来平衡工艺知识和/或分析控制，以保证诱变性杂质等于或低于可接受的癌症风险水平。

有时一种杂质可能也是药品的一种代谢产物，这时，对代谢产物的诱变性风险评估可以用于支持该杂质的质量水平。

4.已上市药品要考虑的问题

本指南无意回顾性地应用于在指南采纳前已上市的药物。但是，有些类型的批准后变更需要对有关的诱变性杂质安全性重新进行评估。本部分适用于在指南被采纳前后上市药品的该类批准后的变更。第8.5（生命周期管理）包括了对采纳本指南后已上市药品的其它建议。

4.1上市后变更---原料药研发、生产和控制

批准后申报涉及原料药的研发、生产和控制应包括起始物料后的合成路线、试剂、溶剂或工艺条件变更时，诱变性杂质对潜在风险影响的评估。特别是，变更评估要确定其是否会导致任何新的诱变性杂质或已知诱变性杂质会有更高的可接受标准。不建议对不受变更影响的杂质重新进行评估。例如，如果只有一部分生产工艺发生变更，则诱变性杂质的风险评估应局限于该变更是否会产生新的诱变性杂质、在受影响的步骤中是否有诱变性杂质含升高，以及上游步骤中的已知诱变性杂质是否升高。该变更发生时提交的法规申报资料应描述9.2中所列的评估。对原料药、中间体或起始物料的生产场所的变更，或变更原料供应商则不需要对诱变性杂质风险重新进行评估。

如果拟提交一个新的原料药供应商，如有证据证明该供应商生产的原料药采用了与审评区域内已上市制剂中所用的原料药具有相同的合成路线，则足以说明关于诱变性杂质其风险/利益是可以接受的，不需要根据本指南进行评估。如果不同这样，则需要根据本指南进行评估。

4.2上市后变更---制剂研发、生产和控制

上市后申报如果涉及制剂（例如、成分、生产工艺、剂型），则应包括对所有新的诱变性降解产物或已有诱变性降解产物更高的可接受标准进行评估。适当时，法规申报资料应包括对控制策略的更新。如果原料药并没有发生变更，则不建议，也不期望对制剂相关的原料药重新进行评估，制剂生产场所变更不需要对诱变性杂质风险重新进行评估。

4.3上市后药品临床使用变更

已上市药品的临床应用变更拒收情节包括，变更所引起的对诱变杂质限度的重新评估中会包括临床使用剂量的显著增加、用药时长的增加（特别是当根据之前的指征，将诱变性杂质控制在超出生命全程使用时可接受摄入量时，可能采用新的指征，其原定摄入量已不再适用于更长的治疗时长。）或者是指征变更是从已论述的在病情较严重或危及生命的病患状态下采用较高可接受摄入量的情况，变成不那么严重的病患情况，原有的杂质可接受摄入量可能不再适当了。如果已上市药品的临床应用变更包涵有使用新的给药途径，或扩大使用患者群，从而包括孕妇和/或小儿，假定日剂量或用药时长不增加，则无法保证重新评估符合要求。

4.4已上市药物的其它需考虑问题

本指南在某些特殊原因考虑时可以适用于已上市的药品。仅凭杂质存在警示结构是无法启动后续措施的，除非该结构具有队列方面的担忧（第3部分）。所谓的一种特殊顾虑原因可以是在上市产品已建立其总体控制策略和质量标准后所获得的新的相关杂质危害数据（分类为第1或和2类，第6部分）。这些新的相关杂质危害性数据所采用的研究方法应具有高质量科学性，且与相关的法规测试指南相一致，其数据记录或报告应易于获得。类似地，在已上市药品中发现一个新的杂质，且被确知属于第1类或第2类诱变性，则也属于一种特殊顾虑原因。上述两种情形下，一旦申报人知晓这些新的信息，则需要实施本指南所要求的评估。

5.原料药和制剂杂质评估

实际存在和可能存在的杂质是可能在新原料药合成和存贮过程、生产过程中生成。对新制剂的存贮条件应进行评估。

杂质评估可以分为两个阶段：

—已被鉴定的实际存在的杂质应考虑其潜在诱变性

—对可能存在于原料药中的潜在杂质进行评估，以确定是否需要对其潜在诱变性进行进一步

适用于合成杂质和降解产物的方法分别在第5.1和5.2部分进行了描述。

5.1合成杂质

实际杂质包括原料药中超出ICH Q3A报告阈的杂质。如果杂质水平超过了ICH Q3A中所述的鉴别阈，则需要进行鉴别。有些低于鉴别阈的杂质可能也是经过鉴别的。

原料药中潜在杂质可以包括起始物料、试剂和从起始物料到原料药合成路线中的中间体，

应评估起始物料和中间体中的杂质，以及从起始物料到原料药的合成路线中会生成的副产物被带入原料药的风险。由于有些杂质被带入原料药的风险可以忽略（例如，很长的合成路线中较早的合成步骤中的杂质），可以提交对这些杂质在合成路线某一点时基于风险的论述。在合成路线该点之后，此类杂质需要评估其诱变可能性。

对于在原料药合成路线后期才引入的起始物料（以及如果已知起始物料的合成路线），需要评估起始物料合成的最终步骤中的潜在诱变性杂质。

已知其结构的实际杂质和如上所述的潜在杂质应按第6部分要求评估其潜在诱变性。

5.2降解产物

原料药实际降解产物包括原料药在内包装和外包装内，在拟定的长期存贮条件下原料药存贮期间观察到的高于ICH Q3A报告阈值的物质。制剂中实际降解产物包括制剂在内包装和外包装内，在拟定的长期存贮条件下原料药存贮期间观察到的高于ICH Q3B报告阈值的物质，还包括在制剂生产过程中产生的那些杂质。如果降解产物的含量水平超过ICH Q3A/Q3B的鉴别阈，则应进行鉴别。有些低于鉴别阈值的降解产物可能也是经过鉴别的。

原料药和制剂中潜在的降解产物是指经过合理推测，在长期存贮条件下可能会形成的物质。潜在降解产物包括在加速稳定性试验中（例如40°C/75%下6个月）和ICH Q1B(参考文献5)光照稳定性试验中形成的超出ICH Q3A/B的鉴别限，但在原料药和制剂内包装长期存贮条件下尚未确认的物质。

相关降解途径的知识有助于指导选择性地评估潜在降解产物的诱变性，例如，从降解化学原理、相关强降解试验和研发稳定性研究。

实际存在和可能存在于最终原料药或制剂中的降解产物只要知道结构，均应根据第6部分要求评估其诱变可能性。

5.3临床研发中要考虑的问题

要求在临床阶段应用第5.1和5.2部分对杂质进行评估。但是，众所周知可能获得的信息会比较有限。例如，在临床阶段可能还没有长期稳定性研究和光照稳定性试验数据，因此关于潜在降解杂质的资料可能比较有限。另外，在ICH Q3A/B中列出的阈值不适用于临床阶段的药品，因此被鉴别出的杂质会很少。

6.危害性评估要素

危害性分析会涉及采用数据库和诱变和细菌诱变数据文献检索启动对实际和可能杂质的分析，以根据表1将其分类为第1类、第2类或第5类。如果无法获得这样的分类数据，则应进行结构-活性关系（SAR）评估，该评估应着重关注细菌诱变性预期。这时可能会使得该杂质被分入第3类、第4类或第5类。

表1：根据诱变性和致癌性及其控制措施对杂质分类

分类	定义	拟定控制措施（详见第7和8部分）
1	已知诱变致癌性	控制不高于化合物可接受限度
2	已知具有诱变性，致癌效应未知（细菌诱变呈阳性*，无啮齿动物致癌数据）	控制不高于可接受限度（适当的TTC）
3	警示结构，与原料药结构无关，无诱变性数据	控制不高于可接受限度（适当的TTC）或检测细菌诱变含量：    如果非诱变性=第5类    如果具有诱变性=第2类
4	警示结构，与原料药或有关物质有相同警示（例如，工艺中间体），经测试为无诱变性	与非诱变性杂质同等对待
5	无警示结构，或警示结果具有充分的数据证明其不具备诱变性和致癌性	与非诱变性杂质同等对待

*或其它相关阳性诱变数据，说明与诱导基因变性的DNA反应活性（例如，体内基因诱变研究显示阳性）

应采用（Q）SAR方法进行计算学毒性评估，预测细菌诱变含量（参考文献6）的结果。要使用两个相互补充的（Q）SAR预测方法。一个方法应是依据专家规则的，另一个方法则应该是统计方式的。(Q)SAR模式采用的这些预测方法应服从OECD制订的通用验证原则。

两个互补的（Q）SAR方法（专家规则和统计学）如果没有发现结构警示，则足以得出结论该杂质没有诱变可能，不需要做进一步的检测（表1中第5类）。

如果可以得到保证的话，所有基于计算机系统的分析均可以使用专家知识进行审核，以对所有阳性、阴性、相互矛盾或无法得出结论的预期之间的相关性提供额外的支持性证据，从而支持最终结论的合理性。

在对有关的警示结构（表1第3类）进行确认之后，可以采用充分的控制措施，或者对该杂质单独进行细菌诱变测试。如果所得的细菌诱变测试（注2）结果为阴性，则可以推翻基于结构的疑虑，这时不建议进行进一步的基因毒性评估（注1）。这些杂质应被当作非诱变性杂质（表1中第5类）。如果细菌诱变测试为阳性，则要进行进一步的危害性分析和/或采取控制措施（表1中第2类）。例如，如果杂质的水平不能被控制在一个适当的可接受水平，则建议进行体内基因诱变测试，以搞清楚在体内环境下细菌诱变测试结果。其它体内基因毒性测试的选择也应根据杂质的反应机理和预期标靶组织暴露（注3）的知识进行科学论述。体内研究的设计应考虑已有的ICH基因毒性指南。恰当的体内测试结果可以用于支持设定特定化合物杂质的限度。

如果一种杂质具有与药用物质或相关化合物具有相似的警示结构（例如，在相同位置和相同化学环境下具有相同警示结构），且该物料的细菌诱变测试为阴性，则该杂质可以被认为是非诱变性的（表1第4类）。

7.风险定性

作为第6部分所述的危害性评估的结果，每个杂质会按表1中分在5类中。本部分描述的是用于1、2、3类杂质计算可接受摄入量的风险定性原则。

7.1根据TTC计算可接受摄入量

根据TTC计算可接受摄入量时，一个具有诱变性的杂质每天每人摄入1.5μg时其风险被认为是可以忽略的（终生暴露情况下理论的患癌风险小于十万分之一），可以通用于大部分药物，作为默认的可接受限度控制标准。该方法一般用于长期治疗用药物中的诱变性杂质（>10年），且没有致癌数据时（第2类和3类）。

7.2根据化合物特定风险评估计算的可接受摄入量

7.2.1具有阳性致癌数据的诱变杂质（表1第1类）

如果具备足够的基因致癌性数据，则应采用对特定化合物进行风险评估的方式计算可接受摄入量，取代根据TTC所计算的可接受摄入量。对于已知具有突变致癌性的化合物，可以根据致癌可能性和线性计算可接受摄入量，这时默认采用线性外推法。对应地，其它已实施的风险评估经验，例如，被国际法规实体采用的经验，也可以用于计算可接受摄入量，或采用已由法规当局公布的值（注4）。

对特定化合物的可接受摄入量的计算方法可以根据实际情况应用于与已知致癌化合物在化学结构上类别较相似的杂质（按类别制订的可接受摄入量），但前提是必须证明该杂质与已知化合物化学结构相似性的合理性及具备支持性数据。

7.2.2有实际阈值证据的诱变性杂质

大家现在越来越认识到，有一些机理说明对剂量的反应并非线性或实用阈值，不仅仅是与非DNA靶标产生作用的化合物，也包括与DNA有活性反应的化合物，其影响可能会，例如，在与DNA接触前其毒性即被快速清除，或对产生的损伤进行有效修复。针对该类化合物的合规方法可以是根据对无明显反应水平（NOEL）的鉴别，在可以获得数据的情况下，使用不确定性因子（ICH Q3C（R5）参考文献7）计算允许日暴露量（PDE）。

在短期服用时，特定化合物风险分析所获得的可接受服用量（第7.2部分）可以按以下部分所指定的比例进行调整（第7.3.1和7.3.2部分），或限制不超过0.1%，取低者。例如，如果一个特定化合物的可接受服用量为终生暴露期15μg/天，在短于终生时长暴露时的限度（表2）可以增加至100μg（>1-10年治疗进长），200μg（>1-12月）或1200μg（<1个月）。但是，对于具有最大日服用剂量的药物，例如，100mg，则<1个月时长的可接受日服用剂量应受限于0.1%（500μg），而不是1200μg。

7.3与LTL暴露有关的可接受摄入量

对已知致癌物的标准风险评估假定癌症风险随着给药量的累积而增加，这样，终生以低剂量持续给药时癌症风险则与在短期内大量给药具有相同的累积暴露平均值。

基于TTC计算的可接受日摄入量1.5μg/天被认为是在终生每日暴露情况下可以受到保护的量。在说明药品中诱变性杂质的LTL暴露量时，所采用的方法是假定可接受的累积终生剂量（1.5μg/天X25,550天=38.3mg）在终生摄入期间是均匀分布在这些天数中的，这样诱变性杂质的日摄入量可以高于平均终生日暴露量，而其风险水平仍与每日或非每日治疗方案相持平。表2是从上述概念得到的数据，其中写出了临床研发阶段和上市阶段终生暴露LTL下可接受摄入量数值。如果给药是间歇性的，则可接受日摄入量应根据给药总天数计算，而不是服用药物的总时间长度计算，给药天数与表2中相关时长分类有关。例如，2年期间每周服用一次的药物（即104个服药天数），其可接受摄入剂量为每剂20μg。

表2:单个杂质的可接受摄入量

治疗期	≤1月	>1-12月	>1-10年	>10年到终生
日总摄入量(μg/天)	120	20	10	1.5

7.3.1临床研发

采用LTL概念，诱变性杂质的可接受摄入量在临床研究中的治疗期限最高为1个月、1-12个月及长于1年直到完成3期临床试验（表2）。对可接受摄入值的调节在其受益水平尚未不可知时，保持早期临床风险水平为百万分之一，后期临床为十万分之一。

所有诱变性杂质经过调整的可接受摄入量严格用法的替代方式可以应用于长达14天的一期临床试验阶段。采用该方法时，只有已知诱变性致癌（1类）杂质和致癌性未知的已知诱变物（2类），以及被列入关注化学类别中的杂质要控制（参见第8部分）在第7部分的可接受限度内。所有其它杂质可以作为非诱变性杂质对待，其中包括含有警示结构（3类）的杂质。仅仅只是含有警示结构不需要在一期临床试验期间进行评估。

7.3.2已上市药物

已上市药品的治疗时长分类与可接受摄入量在表2中列中。它可以用来预计绝大部分患者的暴露时长。所拟的摄入量与使用这些摄入量的不同情景在表4注7中已有说明。在有些情况下，患者中一部分人群可能会延长治疗时长，超出上市药物分类的上限（例如，可接受摄入量为10μg/天的药物治疗超出10年，可能会接受15年治疗）。与按绝大部分患者治疗10年计算出的整体风险相比，延长治疗时长导致的风险增加（如上例，增加比例为1.5/100000）可以忽略。

7.4多个诱变性杂质可接受摄入量

根据TTC制订的可接受摄入量要用单独应用于各个杂质。如果有两个2类或3类杂质，则限度是针对单个杂质的。如果原料药质量标准中有3个或更多3类或3类杂质，临床研发和已上市药品中的总诱变性杂质应根据表3所列进行限制。

对于复方药品，每个活性成分要分别规定。

表3:多个杂质的可接受日总摄入量

治疗期	≤1月	>1-12月	>1-10年	>10年到终生
日总摄入量(μg/天)	120	60	30	5

在原料药质量标准中，只有列出的2类和3类杂质才会被包括在总限度计算中，而特定化合物或按可接受摄入限度分类（第1类）的杂质不应计入第2类和第3类杂质总限度。还有，原料药中形成的降解产物要单独控制，不能计入总限度。

7.5方法特例和灵活性

如果人们暴露于其它杂质其它来源，如，食品或内源性代谢物（例如甲醛） 的可能性非常大，则可以考虑判定较高的可接受摄入量。

使用适当的可接受摄入量可以用于以下各案例外情况：病情严重、降低生命期望、发病迟但长期疾病，或其它治疗方法有限的情况

有些诱变结构类别的化合物可能会显示出非常高的诱变性（关注的队列），例如，黄曲霉毒素类、N-亚硝基化合物、以及烷基-氧化偶氮结构。如果在药物的杂质中存在杂质是这样的化合物，则这些高效价诱变物的可接受摄入量很可能要显著低于本指南中定义的可接受摄入量。尽管如果，也还是能使用本指南的原则，一般要研究一种针对各案采用，例如，已有的近似的相关结构的基因致癌数据，的方法来判定药品研发和上市药品中的可接受摄入量。

在第7部分中所描述的上述风险方法可以应用于所有摄入途径，不需要修正可接受摄入量。对例外情况的考虑可能包括需要各案评价的特定摄入途径数据判定。由于所采用的风险方法是较为保守的，因此这些方法也适用于所有患者人群

8.控制

控制策略是指从现行产品和工艺知识中获得的，保证工艺性能和产品质量的一套有计划的控制方法。一个控制策略可以包括，但不限于以下：

—物料特性控制（包括原料、起始物料、中间体、试剂、溶剂、内包材）

—设施和设备操作条件

—生产工艺设计中的控制内涵

—中控（包括中控检测和工艺参数）

—原料药和制剂控制（例如，放行检测）

如果一个杂质已根据表1进行了定性分类为1、2或3类，则研究一种控制策略来保证该杂质在原料药和制剂中存在的水平低于可接受限度是很重要的。在建立适当的控制策略时，对原料工生产工艺的化学方面的深入理解、对制剂生产工艺的了解、对原料药和制剂全面稳定性的了解是很必要的。建立一种策略来控制原料药中的诱变性杂质是与ICH Q9（参考文献9）中定义的风险管理过程相一致的。控制策略应该是根据对产品和工艺的理解，利用风险管理原则进行综合的工艺设计和控制，以及适当的分析检测。这也能提供一个机会来转移对上游进行控制，并将最终产品检测的必要性降至最小。

8.1工艺相关杂质的控制

有4种方法可供选择用作原料药控制策略：

第1种方法

在原料药质量标准中加入杂质检测并制订质量标准，标准不高于采用适当的分析方法时的可接受限度。

根据ICH Q6A（参考文献10），方法1控制方式可以适用定期检测。如果原料药中的诱变性杂质在至少6个连续的中试批次或3个连续的生产批次中，测得结果均低于可接受限度的30%，则可以论述进行定期检测。如果不满足该条件，则建议对原料药进行常规检测。参见8.3中更多考虑因素。

第2种方法

在原料、起始物料或中间体的质量标准中包括对杂质的检测，或作为中控检测，同时制订可接受标准，或采用适当的分析方法，将杂质控制在可接受限度以下。

第3种方法

在原料、起始物料或中间体的质量标准中包括对杂质的检测，或作为中控检测，同时制订一个高于原料药中可接受限度的质量标准，采用适当的分析方法，配合经过证明杂质致命知识，杂质在后续工艺中被清除的知识，并对后续工艺进行控制，保证原料药中的该杂质残留水平低于可接受限度，而不需要在后续工艺中再行检测。

当实验室级试验（鼓励采用加样试验）数据，必要时可以采用中试生产或商业批次数据加以支持，显示原料药中杂质水平低于可接受限度的30%时，可以采用该方法。

第4种方法

对工艺参数和残留杂质水平（包括致命性和清除知识）影响有了解，确信原料药中的杂质一定会低于可接受限度，此时，建议该杂质不需要进行分析测试（例如，不需要将杂质列在任何质量标准中）。

如果生产工艺的化学特性和工艺参数对诱变杂质的影响水平是已知的，并且最终原料药中杂质残留超出可接受限度的风险已经评估并认为是可以忽略的，那么可以采用对工艺的控制来取代采用分析方法控制。在很多情况下，只需要根据科学原理对该控制方法进行论述就可以了。科学风险评估要素可以用来论证第4种方法。可以根据对杂质去向和消除产生影响的理化特性和工艺因素，包括化学反应性、溶解性、挥发性、离解性和所有用于去除杂质的物理处理步骤进行风险评估。该风险评估的结果可以用来作为杂质被工艺所清除的预估因子（参考文献 11）。第4种方法特别适用于那些本质上来说就不稳定的杂质（例如 ，亚硫酰氯，与水迅速完全反应），以及那些在合成路线早期引入，但已被有效清除的杂质。

有些情况下，如果已经知道杂质是在合成后期引入或形成的，则也可以采用第4种方法，但这时，需要提交与工艺相关的数据来论述该方法的合理性。

8.2控制方法要考虑的问题

采用第4种方法时，如果与第3种方法一样仅仅根据科学原理来进行论述是不够充分的，这时需要提交分析数据来支持控制方法。提交的资料可以包括在后续化学反应中杂质的结构变化（去向）、中试批次分析数据，以及有些情况下可以包括实验室级别研究中有意加入杂质（加标研究）。在这些情况中，重点是要证明该杂质的去向/清除论证是严谨的，能够持续地保证杂质在最终原料药中残留量超过可接受限度的可能性可以忽略。如果清除因子是根据研发数据来计算的，则重点需要说明所期望的放大效应或与放大不相关。如果用于研发阶段的小规模模型被认为不能代表商业规模，则一般需要确认中试规模和/或初始商业批次中所用的控制是适当的。所需提交的中试/商业批次数据根据实验室级别或中试级别数据、杂质产生点和后续工艺清除点计算所得的清除因子的级别不同而不同，

如果不能采用第3种和第4种方法，则申报资料中应包括根据原料、起始物料或中间体质量标准对杂质进行的检测，或中控（第2种方法）或原料药（第4种方法）在可接受限度水平所进行的测试。对于在较后合成步骤中引入的杂质，除另有论述外，应采用第1种控制方法。

如果诱变性杂质的水平低于可接受限度，则不需要应用“与合理并可行水平一样低（ALARP）”原则。类似地，也不需要证明已摸索过可替代的合成路线。

如果各种控制的努力仍不能将诱变性杂质的水平降低至可接受限度以下，而杂质水平是ALARP，可以根据风险/利益分析来制订一个更高的限度。

8.3定期检测要考虑的问题

上述这些方法包括了在质量标准中要包含推荐方法的情形，但不一定需要对每批均进行放行例行测试。这种方法在ICH Q6A中被称为定期检测或间隔检测，也可以称为“定期确认性测试”。如果能证明杂质形成/引入之后的工艺能清除杂质的话，该方法也是恰当的。要注意的是，是否允许使用定期确认性测试依控制状态下的工艺使用而不同（即，生产出的产品质量能持续满足质量标准，采用适当的设施、设备、工艺和操作控制方案）。如果检测结果显示，诱变性杂质的水平无法符合定期测试所建立的可接受标准，则药品生产商要立即实施全检（即，对每个批次的所指属性进行检测）直至找出超标的原因、实施了纠正措施，并且所记录的工艺重新处于受控状态。正如ICH Q6A中所注，如果定期确认性测试失败，则要通知法规当局，以对之前未进行检测的批次进行风险/利益评估。

8.4降解产物的控制

对于已经定性为具有诱变性的潜在降解杂质，一定要知晓该降解途径是否与原料药和制剂的生产工艺和/或其所拟的包装和存贮条件有关。建议采用一个设计良好的加速稳定性试验（例如，40℃/75%，6个月），采用所拟的包装形式、采用适当的分析方法来确定潜在降解产物的相关性。也可以采用一个设计良好的动力学等效，但时间更短温度更高的稳定性试验，来针对所拟的商业包装进行试验，在开始长期稳定性试验前确定降解途径相关性。这类研究对于知晓根据潜在降解途径知识，但在产品中未发现的潜在降解产物的相关性尤其有用。

根据这些加速试验的结果，如果所预料的降解产物在所拟包装和存贮条件下形成，且接近可接受限度，则应采取措施控制降解产物的形成。这种情况下，除另有论述外，应监控采用所拟存贮条件（采用所拟商业包装）长期稳定性试验中原料药或制剂的质量。该诱变性降解产物的质量标准限度是否适当一般是取决于这些稳定性研究的结果。

如果预料制剂研发和包装设计选择不能控制诱变性降解产物水平低于可接受限度，而处于ALARP水平，则可以根据风险/利益分析确定一个更高的限度。

8.5生命周期管理

本部分适用于本指南颁发后批准的药品。

在ICH Q10中所述的质量体系要素和管理职责意在鼓励在生命周期各阶段使用基于科学和基于风险的方法，从而在整个产品生命周期中促进持续改进。产品和工艺知识应从研发阶段开始进行管理，贯穿产品的整个商业化生命期间，直到产品退市。

对原料药和制剂的生产工艺的研发和改进一般会在其整个生命周期中持续。生产工艺性能，包括控制策略的有效性，应定期进行评估。在商业化生产中所获得的知识可以用于进一步促进对工艺的了解，改进工艺表现，以及调整控制策略。

对生产工艺拟定任何变更时，均应评估其对原料药和制剂质量产生的影响。该评估应根据对生产工艺的理解，决定是否需要对所拟变更进行分析测试。另外，分析方法的改进可能会引起对杂质结构的鉴别。在这种情况下，对新结构需要按本指南的要求进行诱变性评估。

在药品的整个生命周期中，如果对工艺进行了计划内或计划外的变更，对检测是否适当进行再次评估是很重要的。这适用于未进行可接受限度常规监控的情况（第3种或第4种控制方法），以及采用定期测试而不是每批测试时。该测试应在生产过程中适当的工艺点实施。

在有些情况下，使用统计学过程控制和趋势分析可能会对工艺的持续性和产能有用，它可以对杂质进行充分的控制。即使并没有对杂质进行常规监控（例如方法4），统计学工艺控制也可以基于对杂质形成或清除有影响的工艺参数进行。

所有变更均应按质量体系（ICHQ10）中内部变更管理流程进行控制。对被批准的申报资料中的内容进行的变更应根据当地法规和指南要求向法规当局进行报告。

8.6临床研发要考虑的问题

大家都认识到，产品和工艺知识是随着研发进程而增长的，因此，在临床研发试验阶段用于支持控制策略的数据肯定会比上市注册阶段要少。在此鼓励根据化学工艺基础知识来建立一种基于风险的方法，将最可能出现在原料药或制剂中的杂质进行优先分析。如果一种杂质出现的可能性很低的话，分析数据可能无法用于支持早期临床研发，但在类似情形下，分析数据可以用于支持上市申报的控制方法。大家也认识到，商业化配方是在临床研发后期才设计的，因此在早期对原料药的降解产物的研究会比较有限。

9.文件记录

本指南中与申报相关的资料应在以下阶段提供：

9.1临床试验申报

预期诱变性的结构评估数量、分析数据均会在临床研发期间不断增加。

14天或更短的一期临床中，要包括努力降低诱变杂质，主要是1类和2类杂质及第7部分所列的关注队列中杂质的风险所采取的措施的描述。在长于14天的一期临床试验，和2a期临床试验中，要求包括对需要进行分析控制的第3类杂质。

对于2b期和3期临床试验，要包括一份（Q）SAR评估的杂质清单，所有1类、2类和3类急笥和潜在杂质要与控制计划一起提交。要描述用于评估的电子（Q）SAR系统。要报告实际杂质细菌诱变测试的结果。

对于存在可能性很低的潜在杂质，如第8.6所述采用化学讨论来替代分析数据也是可以的。

9.2上市申报CTD文件

如果根据本指南对实际和可能的工艺相关杂质和降解产物进行了评估，则应提供诱变性杂质分类及该分类的理由：

应包括所采用的电子(Q)SAR系统的结果和描述，适当时，还要提交支持性资料以得出4类和5类杂质的总体结论。

如果对杂质进行了细菌诱变测试，要提交该测试研究报告。

要提交所拟质量标准的论证，及用以控制杂质的方法（例如，ICH Q11例5b，参考文件12）。例如，该信息可以包括可接受摄入量、相关常规监控的位置和灵敏度。对于第3种控制方法和第4种控制方法，挤压系数和提供控制的因素的识别（例如，工艺步骤、洗液中的溶解度等）的知识总结很重要。

注1 ICH M7指南中的建议提供了一种理想的方法来评估杂质诱发点诱变的可能性，保证这样的杂质被控制在安全水平，这样在低于或高于ICH Q3A/B定性阈时不需要进一步对诱变可能性进行确证。这包括了开始时使用（Q）SAR工具预测细菌诱变性。如果在长期摄入时杂质日摄入量超出1mg，则要考虑ICH Q3A/B中建议的潜在基因毒性评估。如果杂质量量少小1mg，即使超出定性阈，也不需要进行进一步的基因毒性测试。

注2为了对杂质的潜在诱变性进行评估，要根据ICH S2(R1)和OECD 471指南（参考文献 13和14）制订全面充分的方案实施单一细菌诱变性测试。测试应符合GLP规范，但是，没有完全符合GLP并不一定表示数据不能用于支持临床试验和上市许可。该偏差可以在研究报告中进行描述。例如，测试对象的制备和分析可能不符合GLP规范要求。在有些情况下，对检测用细菌菌株的选择可能受到限制，只能使用那些经证明对鉴别出的警示敏感的菌。对于不易分离或合成的杂质，或化合物数量有限时，可能无法达到符合ICH推荐的根据目前测试指南所要求的最高测试浓度。这种情况下，细菌诱变性测试可以采用小型测试方式，被证实能较好符合ICH测试要求的方法在较高的浓度下进行测试，并同时进行论证。

注3：调查体外诱变的体内相关性的测试（阳性细菌诱变）

体内试验	讨论所选测试是否达到目的的论述
基因突变检测	对所有细菌诱变阳性，论述测定组织/器官选择的理由
Pig-a测试（血液）	对于直接作用突变剂（无S9时细菌诱变阳性）*
微核测定（血液或骨髓）	对于直接作用突变剂（S9细菌诱变阳性）和已知致畸化合物*
大鼠肝计划外DNA合成（UDS）测试	尤其是只有在采用S9时对细菌诱变阳性    已知有关肝代谢物会    n测试所用特种时会产生    n减少加合物
单细胞凝胶电泳	l需要做出论述（形成容易发生碱性反应的位置的措施的化学类别特定模式，或对DNA形成损坏时单链断裂可能会导致诱变）    l对测试组织/器官的选择做出论述
其它	l具有很强说服力的论述

*对于非直接作用诱变（需要代谢激活），要证明在代谢物中在充分的暴露。

注4：从TD50线性外推举例

可以根据啮齿动物致癌效应数据，例如TD50值（导致50%肿瘤发生率的给药剂量相当于患癌风险可能性水平为1：2）计算化合物的可接受摄入值。线性外推至可能性为十万分之一（即，所用的已接受的生命周期风险水平），简单采用TD50值除以五万（50,000）。该方法类似于TTC计算方法。

计算举例：环氧乙烷

根据致癌效应数据库，环氧乙烷的TD50为21.3mg/kg体重/天（大鼠）和63.7mg/kg体重/天（小鼠）。在计算可接受摄入量时，采用了较低的大鼠值（即更保守）。

计算十万分之一概率致癌剂量，将该值除以50,000：21.3mg/kg÷50,000 = 0.42μg/kg.

计算人类每日总摄入量：0.42μg/kg×50kg体重 = 21.3μg/人/天。

因此，永久性每日服用21.3μg环氧乙烷对应理论致癌风险为十万分之一是环氧乙烷作为药品中的杂质时可接受的摄入值。

患癌风险评估的替代方法和已公布的法规限度

作为取代与人体无关的最保守的啮齿致癌研究TD50值，为了首先识别所发现的与人体风险评估具有最高相关性的情况（物种、器官等），可以对能获得的致癌数据由专家进行深度毒理学评估，作为计算线外推的参考点的基础。

还有，为了更好地直接考虑剂量-反应曲线形状，可以使用基准剂量，例如基准剂量可信下限10%（BMDL10，95%可能性会导致啮齿动物不超过10%患癌率最低剂量）来代替TD50值，作为致癌能力的量化指标。

线性外推至十万分之一发生率（即，可接受的整个寿命长度使用时的风险水平），即采用BMDL10简单除以一万得到。

特定化合物可接受摄入量也可以从国际公认组织，如世界卫生组织（WHO，化学安全国际计划【IPCS】癌症风险评估程序）公布的推荐值，以及其它使用适当的十万分之一生命时长风险水平的值来计算。一般来说，应用法规限度应采用最新的科学数据和科学方法。

注5：对于化学结构与已知致癌物类似的诱变性杂质（没有致癌性数据），可以采用特定化合物方法来计算可接受摄入量。例如，单官能烷基氯化物作为具有诱变能力的化合物，其安全系数已有（参考文献15），该系数可以用于修正单官能烷基氯化物的安全可接受摄入量。该系列烷基化合物常见于药物合成中。与多官能烷基氯化物相比，单官能烷基氯化物的的致癌性较低，TD50值的范围在36至1810mg/kg/天之间（n=15，具有两个明显不同官能团的表氯醇除外）。TD50值36mg/kg/天则可以被用作一个非常保守的分类参考点，来计算单官能烷基氯化物的可接摄入量。该效价水平至少比TD50（1.25mg/kg/天对应于默认生命时长TTC1.5μg/天）低了10倍，因此得到单官能烷基氯化物的生命时长和短于生命时长的日摄入量是默认值的10倍。

注6：对药品中的诱变性杂质建立短于生命周期的可接受摄入量在建立临床研发（参考文献16）阶段性TTC限度中是有先例的。该计算是根据Haber规则计算预测短于生命周期的可接受摄入量（AI）。Haber规则是指一种基本理论，它将毒性定义为浓度（C）乘以时长（T）=常数（k）。据此，诱变性效果是同时基于剂量和暴露时长。

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图1：图示对应理论10万分之一患癌风险所计算的诱变性杂质的日用剂量以治疗时长的函数关系与第7.3部分推荐的可接受摄入水平比较

图中：横轴为“治疗天数”，纵轴为“治疗天数内给药剂量【μg/人/天】”，实线为“根据10万分之一患癌风险计算所得剂量”，虚线为“所拟可接受剂量”，SF为“安全因 ”（计算所得和拟定剂量间的差异（最大/最小））

图1中的实线代表诱变杂质对应十万分之一患癌风险的日服用数量与治疗天数的线性关系。计算的依据是本指南中所应用的整个寿命长度用药（即1.5μg/人天）时TTC水平进行的，计算过程如下：

少于寿命长度AI =1.5μg×（365天×70年寿命= 25,550）

治疗总天数

所计算的日服用水平为70年时长每天1.5μg，10年为10μg，1年为100μg，1个月为1270μg，如果只服用一次则约为38.3mg，所有上述服用方式会得到相同的累积摄入量，因此理论上来说会导致相同的患癌风险（十万分之一）。

虚线台阶式曲线代表的是根据本指南第7部分所推荐的对于临床研发和已上市药品，针对少于寿命时长暴露情况下调整过的实际日服用水平。该拟定的摄入水平一般大大低于计算值，因此在很短期治疗时，增加其安全因子。

如果治疗时长不超过6个月的话，所拟的被接受的日摄入量也符合100万分之一患癌风险水平，因此可以在其疗效未确认前应用于早期志愿者/患者临床试验。在此情况下，安全因子要从所示的值降低至十分之一。

注7

表4：使用可接受摄入量在不同治疗时长时临床使用情景举例

情形	可接受摄入量    （μg/天）
治疗时长≤1个月，例如，用于紧急程序的药品（解毒、麻醉、急性缺血性抽风），光化性角化病、除虱	120
治疗时长>1-12个月，例如，抗感染治疗，用药长达12个月（HCV）。注射营养物质、预防感冒药物（长达5个月）、胃溃疡、辅助生育技术（ART）、提前生产、先兆子痫、子宫切除术、骨折愈合（这些都是急性用途，但会伴随半生）	20
治疗时长>1-10年：例如，病症预期生存时长较短（严重阿尔茨海默症）、非基因毒性抗癌治疗用于较长生存期的患者人群（乳腺癌、慢性骨髓性白血病），药品特别标明使用期应短于10年，间歇服药用于治疗急性再发症状（慢性疱疹、风湿病、物质依赖症如烟瘾）、黄斑部退化、艾滋病	10
治疗时长>10年，例如可能会在不同年龄段长期使用（高血压、血脂障碍、哮喘、阿尔茨海默证明（除严重阿尔茨海默症外））、荷尔蒙治疗（例如，生长激素、甲状腺素、副甲状腺素）、脂肪代谢障碍、精神分裂症、抑郁症、银屑病、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病、囊肿性纤维化和常年性变应性鼻炎	1.5

术语（译文略）

Acceptableintake:可接受摄入量

Acceptablelimit: 接受限度

Acceptancecriterion: 可接受标准

Controlstrategy:控制策略

Cumulativeintake:累积摄入量

DegradationProduct: 降解产物

DNA-reactiveNA反应性

Expertknowledge:专家知识

Genotoxicity:基因毒性

Impurity: 杂质

Mutagenicimpurity: 诱变性杂质

Periodicverification testing:周期确认测试

Purge factor:清除系数

Structuralalert: 结构警示

附录附录1：ICH M7指南应用范围

Scenario情景	适用于药用物质	适用于制剂	备注
Registration  of new drug substances and associated drug product	是	是	M7指南的基本意图
Clinical  trial applications for new drug substances and associated drug product	是	是	M7指南的基本意图
Clinical  trial applications for new drug substance for a anticancer durg per ICH S9	否	否	超出M7指南范围
Clinical  trial applications for new drug substance for an orphan drug	是	是	对于较高的杂质限度，可能根据各案会有例外
Clinical  trial application for a new drug product using an existing drug substance  where there are no changes to the drug substance manufacturing process	否	是	M7不适用于对已上市产品进行追溯，除非对合成工艺进行了变更。如果对药用物质的合成没有做变更，药用物质则不需要进行重新评估。如果制剂是新创，则适用本指南。
A new  formulation of an approved drug substance is filed	否	是	参见4.2部分
A product  that is previously approved in a member region is filed for the first time in  a different member region. The product is unchanged.	是	是	由于并没有互认协议，因此如果一种药品在某成员地区领域内已经存在，但在另一成员地区首次上市，则会被认为是一个新药
A new  supplier or new site of the drug substance is registered. There are no  changes to the manufacturing process used in this registered application.	否	否	只要药用物质的合成与之前批准的方法一致，则不需要再次对诱变性杂质风险进行评估。申报人需要证明没有变更之前已工艺/产品。参见第4.1部分。
An existing  product (approved after the issuance of ICH M7 with higher limits based on  ICH S9) associated with an advanced cancer indication is now registered for  use is a non-life threatening indication	是	是	由于患者人群和可接受的患癌风险已变化，需要对之前已批准的杂质控制策略和限度进行再次评估。参见第4.3部分。
New  combination product is filed that contains one new drug substance and an  existing drug substance	是(新药用物质)    否(已有药用物质)	是	M7适用于新药用物质。对于已存在的药用物质，M7无意要求对已有制剂进行追溯。对于制剂，则会被归类为新制剂，因此指南适用于所有新的或更高水平降解产物质。

附录3：可以采用的控制方法举例

案例1：第3种控制策略举例

差2步到原料药时，生成了中间体X，杂质A在中间体X中常规检出。杂质A是一个稳定的化合物，会被带入原料药。在实验室中，将杂质A以不同浓度加入中间体X进行加样研究，发现该杂质即使在1%的水平时，也能被持续地从原料药中去除直到根据TTC制订的限度的30%以下。由于中间体X的形成离原料药只有2步，杂质A在中间体X中的水平相对较高，因此另外又通过检测不同中试规模批次中，原料药里的杂质A水平确认了工艺清除率，获得的结果为根据TTC制订的限度的30%以下。因此，对中间体X中杂质A控制在1.0%水平是可以接受的，不需要在原料药标准中对该杂质进行检测。

案例2：第3种控制策略举例：根据加样研究采用标准分析方法所获得的预期清除数据

一个5步合成工艺中，起始物料Y在第3步引入，采用标准分析方法在起始物料Y中检出杂质B通常低于0.1%。为了确定0.1%的标准是否可接受，在实验室里进行了清除研究。将杂质B以不同浓度（最高10%）加入起始物料Y中，通过最后3步工艺步骤，得到清除系数>500倍。该清除系数应用于起始物料Y含杂质B为0.1%时，杂质B在原料药中的期望水平低于2ppm。由于该值低于根据TTC限度计算的原料药中该杂质允许水平50ppm，因此认为起始物料Y中杂质B为0.1%的质量标准是可接受的，不需要再提交中试生产数据或商业放大批数据。

案例3：第2种和第4种控制策略举例：结构相似的诱变性杂质

一个5步合成工艺中第1步中间体是一个硝基芳烃化合物，可能含有较高水平的杂质C，有一个位置异构物也是硝基芳烃化合物。第1步中间体中杂质C的量采用常规分析方法未能检出，但可能以较低水平出现。第1步中间体细菌诱变含量呈阳性。第2步加氢反应中第1步中间体转化率为99%，得到对应的芳烃胺。该转化率通过中控检测确认。对第1步硝基芳烃中间体残留的清除情况进行了评估，根据之后的第3步和第4步工艺步骤中的清除点，预期对第1步中间体有一个较高的清洁系数。未预期通过第5步工艺清除第1步中间体，因此在第4步中间体的质量标准中根据TTC限度建立了对中间体1的控制标准（第2种控制策略）。位置异构杂质C是期望通过与第1步中间体相同的清除点来清除，因此杂质C一直会保持远远低于第1步中间体的水平，不需要对其进行检测。杂质C的第4种控制策略即可由上述理论支持，不需要提交另外的实验室或中试数据。

案例4：第4种控制策略举例：高活性杂质

氯化亚砜是一种高活性化合物，具有诱变性。该试剂在一个5步合成的第1步中使用。在合成过程中，使用了大量的水。由于氯化亚砜遇水即发生反应，因此不可能有氯化亚砜残留在原料药中。这时适用第4种控制方式，而不需要提交任何实验室或中试数据。

指南实施

鼓励在M7公布后即行实施，但是，由于指南比较复杂，因此并不期望在ICH公布后18个月内能被运用。

以下例外情况不需要受到18个月的限制：

1.应根据ICH公布的M7指南进行AMES测试，但是，在M7公布前所做的AMES测试不需要重复。

2.如果研发项目已在M7公布之前开始2b/3期临床试验，则该项目可以继续完成直到上市许可申报和被批准，与M7要求相比：

不需要如第6部分所列的2个QSAR评估

不需要符合第5部分所列的产品杂质评估范围

不需要符合第9部分所列的文件记录建议

3.如果商业生产工艺的研发受到类似挑战，则M7在上述新的上市申报中的应用要在ICH公布M7了36个月后才包括2b/3期临床试验。

911.zhj

楼主辛苦了！

syhorchid

谢谢分享

albertchen

咋不pdf呢

albertchen

译者太辛苦了

小小男人

看过，不错的东东。

xbtxyldy

谢谢分享，正需要呢！

小叮铛23

好厉害啊，正要找这个，太感谢了。

leiyitaopharma

谢谢分享！！！！

预知子

可惜不能下载