母液套用的工艺验证

gao7869

  公司的一个医药中间体，其中一步的合成中涉及到母液的套用。
具体的操作是这样的：
  第一批的母液加入定量的溶剂，作为第二步反应的溶剂，（母液中有少量产品），这样一直套用到第15批，换成新的溶剂，
套用的母液没有质量标准，只是检测了水份。合成出的产品符合企业的内控标准，也达到了客户的要求。

  我对以前的记录进行了查阅，从记录上看，套用没用对质量产生影响。想做回顾性的验证，反应的母液可以套用15批以上。

论坛上没有人提到过关于母液套用次数该如何做验证。 想问大家，该如何做，这样套用后的产品还需要做哪些工作？需要什么的文件和数据支持？

阿司匹林zzz

沙发zzzzzz

制药搬砖人

套用母液无非会影响到这步产物的产量和质量。你做回顾性验证，那你就从历年数据来看产量和质量随着套用次数的增加是否有发生变化，趋势如何，特别是杂质的变化，应该不至于能够一直无止尽的套用下去的。如果套用是用在最后一步上，比如精制，那最终产品最好也做做稳定性考察。

wildpant

一般情况下需要增加对阶段性生产最后的批次（被认为套用最多、杂质累积最高）进行最少三次验证。
这是GMP指南原话。

sly

合成原料药，反应中产生的杂质（副产物、降解物、原料中的杂质）是清楚的，在产品质量标准中都有控制，只要产品合格应该没有问题

suqinlu

我也遇到了这样的问题，个人认为只要不影响产品质量就可以，然后对回收溶剂定个控制标准。

gao7869

wildpant 发表于 2015-11-11 09:25
一般情况下需要增加对阶段性生产最后的批次（被认为套用最多、杂质累积最高）进行最少三次验证。
这是GMP ...

这句话我也看到过，
有几个问题，母液中有一定的杂质和产品，无法定标准，达到什么标准才可以套用，这个没有检测过。
套用次数我们大概套用15-20次，就不套了。
产品的稳定性肯定要做。（做了，也有数据）
风险评估也要做吗？

gao7869

sly 发表于 2015-11-11 09:51
合成原料药，反应中产生的杂质（副产物、降解物、原料中的杂质）是清楚的，在产品质量标准中都有控制，只要 ...

所有的杂质都要搞清楚吗？
我们只知道几个主要杂质。别的没有研究过。杂质档案没有。
套用的母液没有定标准。
成品的质量都符合要求，
验证的内容具体包括哪些？有点糊涂。

wildpant

gao7869 发表于 2015-11-11 11:23
这句话我也看到过，
有几个问题，母液中有一定的杂质和产品，无法定标准，达到什么标准才可以套用，这个 ...

首先需要把母液中的溶剂回收出来，建好回收批记录、回收溶剂的代码和批号以及在批生产记录中记录使用的回收溶剂的批号数量，按新鲜溶剂的标准来验收和放行。仅供参考。

beiwei5du

某某某 发表于 2015-11-11 09:17
套用母液无非会影响到这步产物的产量和质量。你做回顾性验证，那你就从历年数据来看产量和质量随着套用次数 ...

产品的质量回顾并不能说明问题。

beiwei5du

sly 发表于 2015-11-11 09:51
合成原料药，反应中产生的杂质（副产物、降解物、原料中的杂质）是清楚的，在产品质量标准中都有控制，只要 ...

不赞成你的回答，除非研究杂质的在套用中的稳定性，判定在套用过程中是否有其他杂质生成，其他产品的检测方法是否能适用于该些新生成的杂质？？？如果杂质本身在套用中比较稳定，那么按照产品的质量回顾会比较有意义。

beiwei5du

gao7869 发表于 2015-11-11 11:35
所有的杂质都要搞清楚吗？
我们只知道几个主要杂质。别的没有研究过。杂质档案没有。
套用的母液没有定 ...

我也有看到Q7的文件，如下：


14.4 Recovery of Materials and Solvents
14.40 Recovery (e.g. from mother liquor or filtrates) of reactants, intermediates, or the APIis considered acceptable, provided that approved procedures exist for the recoveryand the recovered materials meet specifications suitable for their intended use.
14.41 Solvents can be recovered and reused in the same processes or in different processes,provided that the recovery procedures are controlled and monitored to ensure thatsolvents meet appropriate standards before reuse or co-mingling with otherapproved materials.
14.42 Fresh and recovered solvents and reagents can be combined if adequate testing hasshown their suitability for all manufacturing processes in which they may be used.
14.43 The use of recovered solvents, mother liquors, and other recovered materials shouldbe adequately documented.
其中相对恰当的是14.41这点上，但是其涉及的是solvent,不是solution，不是liquor，我不知道是否是大家对于溶剂套用的误解？？？？确实按照你们这种直接套用的方式，如果不建立标准，你如何控制每批直接套用的一致性？？即使建立标准，那么是否会存在两套工艺，比如第一批，或者第十六批是使用的新鲜溶剂，而在期间的所有批次这是用的是套用溶剂，不同批次之间的溶剂系统都存在不一致，工艺的控制能一致？？？不知道楼主现在公司还是采取这种方式吗？？国外认证或者国外客户审计有提出挑战没？？？非常感谢你的回答！！@石头968 @意林枫 @hongwei2000@蒲公英 @大呆子 还有各位大神讨论一下。


我个人认为需要区分几个概念，recycle，recover和reuse三个概念.

小金库

感谢分享。

dajiating

老师，你这个套用品种最后申报成功了吗？报国内还是国外？具体又是怎么研究的套用？谢谢分享你的宝贵经验。