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[原料药] 合成原料药的清洁验证问题

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药徒
发表于 2015-12-18 10:47:18 | 显示全部楼层 |阅读模式

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如题,请各位大侠们给予解惑,谢谢!
1、中间体是否作为残留限度的评估部分?若最终选取的目标化合物为API,那么仅作为中间步骤的合成罐,始终不作为最终的API确定结构的产品出现的生产之用,又该如何考察这类罐子的残留限度是否符合要求呢?
2、对于API的残留限度计算若选用LD50的计算方式,对于计算公式中要求的相关药理数据,以什么剂型的数据作为选取标准呢?是否有通用惯例作为大家互相之间默认的选取对象呢?
3、清洁剂的选择,方法一:同设备、同清洁方法、同清洁剂来面对不同品种,以降低因清洁剂带来的不良影响;
                 方法二:不同品种、不同清洁剂、不同清洁剂用量、同清洁方法去洗同一设备,但对清洁剂的选择方式则按照了清洁剂之间的比较,选取最不安全、和水最难混溶的清洁剂作为清洁剂部分的目标物;
                上述两个方式是否可以划上等号呢?是否需要考虑不同清洁剂对应不同品种,在同一设备上生产可能造成的交叉反应问题呢?

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药士
发表于 2015-12-18 11:10:33 | 显示全部楼层
清洁标的物应选择产物
反应物一般在产物中都会有控制
所以不必在设备清洁中作为标的物
当然如果溶解性差得非常多
你用的清洁剂不足以清洁反应物的话你就要考虑了
但降解物对于API成品来说是要考虑的
尤其是批组生产的
如果选择安全数据计算限度的话(建议使用NOEL而不是LD50)
应考虑被影响物可能的使用剂型
而不是本身
如果是多种剂型
应使用最严给药的NOEL值

点评

问题1里,如果不考虑中间产物,那对这个罐子做残留限度检查的时候,目标物的分析方法是不是要做调整呢? 且多品种共线生产的情况下,一个罐子里出现的不同品种的中间产物越多,风险越大啊 问题2里,老师推荐NOEL的  详情 回复 发表于 2015-12-18 11:36
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药徒
 楼主| 发表于 2015-12-18 11:36:49 | 显示全部楼层
hongwei2000 发表于 2015-12-18 11:10
清洁标的物应选择产物
反应物一般在产物中都会有控制
所以不必在设备清洁中作为标的物

问题1里,如果不考虑中间产物,那对这个罐子做残留限度检查的时候,目标物的分析方法是不是要做调整呢?
且多品种共线生产的情况下,一个罐子里出现的不同品种的中间产物越多,风险越大啊
问题2里,老师推荐NOEL的计算,实际上在选用LD50的方法时,就已经纠结了很久对比了好多数据才选出来一套,NOEL的数据值想必更难找,当然如果不考虑中间体的话,那相对来说比较安全
问题3里,您说的降解物,是指清洁剂所引入的风险吗?清洁剂单一所带来的风险小,但是否对多品种都能清洁彻底不好说;清洁剂选用的多,产品是清的干净了,但是清洁剂本身的风险又来了,纠结啊

点评

你的反应物残留量应该不会很大吧 不会到与目标换一个量级吧 如果目的物收率很低你要多种考虑 但如果目的物收率很高基本上就不用考虑了 清洁验证级别的样品尝试很低的 杂质类的基本上不会有响应值的 甚至说NOEL  详情 回复 发表于 2015-12-18 12:55
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药徒
发表于 2015-12-18 12:48:41 | 显示全部楼层
1、原料药合成在精制之前步骤都没有必要做清洁验证,做好清洁,目测无异物即可。
2、个人觉得对于原料药采用10ppm的标准就行了,没必要像制剂一样那么严格。当然如果你API的活性很强另算。
3、选用何种清洁剂,最终目的是能够清洁干净设备,并不会带来交叉污染。清洁有效,减少污染,操作方便,只要你能做到,没有什么不同。对于不同溶剂清洁,害怕带来交叉反应的情况,我觉得可以采用在投料之前用接下来反应所要用的溶剂提前淋洗下设备的方法解决

点评

道君https://www.kanshuzhong.cc/book/17648/  发表于 2018-10-4 21:05
个人不太赞成您的“原料药合成在精制之前步骤都没必要做清洁验证,做好清洁目测无异物即可”的观点。 虽然复杂,但不可不做,有控制才能知道精制前的全部产品都是安全的  详情 回复 发表于 2015-12-18 13:02
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药士
发表于 2015-12-18 12:55:12 | 显示全部楼层
天睦 发表于 2015-12-18 11:36
问题1里,如果不考虑中间产物,那对这个罐子做残留限度检查的时候,目标物的分析方法是不是要做调整呢?
...

你的反应物残留量应该不会很大吧
不会到与目标换一个量级吧
如果目的物收率很低你要多种考虑
但如果目的物收率很高基本上就不用考虑了
清洁验证级别的样品尝试很低的
杂质类的基本上不会有响应值的
甚至说NOEL
美国很多药品说明书上都有
没有的再找一些MSDS
一个是最大无效果值一个是关数致死值
你说哪个更合格
二者是没有必然联系的
降解物是降解物清洁剂是清洁剂
如果使用清洁剂必须也是要考虑的
但除了API成品
更多的考虑应该是对后续生产的影响
API更多的清洁剂使用的是有机溶剂

点评

言下之意,对于中间体环节,若收率高于80%以上,其清洁效果可考察性不高,和蒲友某某某说的,只需要考虑精制以后工序的设备清洁验证效果即可,另需要考虑清洁剂是否会对产品造成降解?  详情 回复 发表于 2015-12-18 13:14
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药徒
 楼主| 发表于 2015-12-18 13:02:15 | 显示全部楼层
本帖最后由 天睦 于 2015-12-18 13:05 编辑
某某某 发表于 2015-12-18 12:48
1、原料药合成在精制之前步骤都没有必要做清洁验证,做好清洁,目测无异物即可。
2、个人觉得对于原料药采 ...

“原料药合成在精制之前步骤都没必要做清洁验证,做好清洁目测无异物即可”的观点,能否做详细解释呢?

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药徒
 楼主| 发表于 2015-12-18 13:14:37 | 显示全部楼层
hongwei2000 发表于 2015-12-18 12:55
你的反应物残留量应该不会很大吧
不会到与目标换一个量级吧
如果目的物收率很低你要多种考虑

言下之意,对于中间体环节,若收率高于80%以上,其清洁效果可考察性不高,和蒲友某某某说的,只需要考虑精制以后工序的设备清洁验证效果即可,另需要考虑清洁剂是否会对产品造成降解?
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药徒
发表于 2015-12-18 13:34:57 | 显示全部楼层
天睦 发表于 2015-12-18 13:02
“原料药合成在精制之前步骤都没必要做清洁验证,做好清洁目测无异物即可”的观点,能否做详细解释呢?
...

这个在很多地方都没有明确说。在WHO的补充指南:验证清洁验证部分也只是说道一些中间体步骤清洁验证并不是必须的;在2010版指南原料药里面说对于纯化之前的步骤没必要做验证,因为残留物会在纯化步骤除去,我觉得这个理由是可以的,一则原料药反应物料量比较大,二则经过清洁的设备残留肯定很小了,再经过后面的纯化,残留肯定是可以被去除的。

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刚刚宏伟老师的回复的时候,就已经认识到这一点了,感觉是那么回事,但是面对一个多品种共线生产的API,感觉这里面的风险还是蛮大的  详情 回复 发表于 2015-12-18 13:45
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药徒
 楼主| 发表于 2015-12-18 13:45:39 | 显示全部楼层
某某某 发表于 2015-12-18 13:34
这个在很多地方都没有明确说。在WHO的补充指南:验证清洁验证部分也只是说道一些中间体步骤清洁验证并不 ...

刚刚宏伟老师的回复的时候,就已经认识到这一点了,感觉是那么回事,但是面对一个多品种共线生产的API,个人认为这里面的风险还是蛮大的
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发表于 2015-12-24 22:33:00 | 显示全部楼层
建议看看APIC清洁指南,我们现在是这样操作的,中间体工序500ppm,成品工序100ppm,高风险品种需要再评估

点评

已经学习过了,不知道是我笨没有正确理解指南的意思,还是指南本来就越指越难,但是对于评估环节,前几天在坛子里看到药王发了个资料上来,感觉这个评估对产品、设备的结合程度比较好,在这一方面上比较靠谱。http:/  详情 回复 发表于 2015-12-25 09:16
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发表于 2015-12-24 22:34:23 | 显示全部楼层
合成工序,我们杂质限度控制在0.05%以下就完全可以,成品工序我们杂质控制在0.01%,基因杂质另外考虑
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药徒
 楼主| 发表于 2015-12-25 09:16:35 | 显示全部楼层
tyty999 发表于 2015-12-24 22:33
建议看看APIC清洁指南,我们现在是这样操作的,中间体工序500ppm,成品工序100ppm,高风险品种需要再评估

已经学习过了,不知道是我笨没有正确理解指南的意思,还是指南本来就越指越难,但是对于评估环节,前几天在坛子里看到药王发了个资料上来,感觉这个评估对产品、设备的结合程度比较好,在这一方面上比较靠谱。https://www.ouryao.com/thread-292828-1-1.html
而且,开始一直想的是通过一个评估解决合成和精烘包两个不同区域的清洁验证问题,现在认为这是不可靠的,还是得分开看待,到底产物不一样,影响不一样
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发表于 2015-12-25 13:24:54 | 显示全部楼层
某某某 发表于 2015-12-18 12:48
1、原料药合成在精制之前步骤都没有必要做清洁验证,做好清洁,目测无异物即可。
2、个人觉得对于原料药采 ...

精制之前不做清洁验证,等着被查吧!!!
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发表于 2016-1-13 10:01:58 | 显示全部楼层
某某某 发表于 2015-12-18 12:48
1、原料药合成在精制之前步骤都没有必要做清洁验证,做好清洁,目测无异物即可。
2、个人觉得对于原料药采 ...

原料药合成在精制之前步骤都没有必要做清洁验证,做好清洁,目测无异物即可
你是说在中间体和精制步骤在不同生产线上生产,然后中间体也不需要做清洁吗?如果是在同一个设备生产那肯定是不需要做清洁?
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药徒
发表于 2016-1-13 10:59:51 | 显示全部楼层
scino 发表于 2016-1-13 10:01
原料药合成在精制之前步骤都没有必要做清洁验证,做好清洁,目测无异物即可
你是说在中间体和精制步骤在 ...

是不需要做清洁验证,不是不做清洁
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发表于 2016-1-13 11:08:41 | 显示全部楼层
某某某 发表于 2016-1-13 10:59
是不需要做清洁验证,不是不做清洁

sorry,我少打了验证两字。
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药徒
发表于 2016-1-13 16:38:56 | 显示全部楼层
你的第一个问题主要是选清洁验证的参照物,gmp附录2第二条,参照物的选择应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物,如2楼所说中间体在杂质检测中都有检测,风险很低。但是中间体可能比成品更难去除,你以成品作为参照物,中间体残留量大,导致你成品中中间体杂质超标出现偏差,如果反复出现你的清洁工艺算合格吗?
第三个问题,共用设备用同种方法清洁,风险评估后,可能你只需要验证一次或二次;用不同的清洁剂和用量必须需要验证N次,改变清洁剂也是改变清洁方法,你想一想假设你家里有两口锅,一口炒荤菜,一口炒素菜,假入你证明你用5kg水和5ml洗洁精能把炒荤菜锅洗干净,你能保证用同样的清洗方法,只用3kg的水3ml的洗洁精把炒素菜的锅洗干净?对象不同,清洁方法不同,风险评估能评估得了吗?
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