原料药中的基因毒性杂质

qjjfly · 发表于 2016-8-26 13:45:25

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各位，有没有用过Derek for Windows (DEREK) 或Multi - Computer Automated Structure Evaluation (MCASE)软件预测杂质的基因毒性？做个原料药真是不容易，几乎每个项目都能出现几个警示结构，研究起来太费劲了，各位都是怎么做的呢，所有有警示结构的都研究吗？

火舞精灵 · 发表于 2016-9-1 12:40:23

根据现在的政策以及一些咨询公司的意见，生产过程中所有涉及的杂质（溶剂引入、过程产生等）都要进行从生到死的研究，直到产品中的限度符合规定，研发的工作前期比较多，QC后期验证的工作比较多，而且很多未知杂质理论上有，实际上根本就制备不出来

Evan. · 发表于 2016-8-26 13:46:51

没研究过，帮顶下

zysx01234 · 发表于 2016-8-26 15:19:46

呵呵，可能研发与注册人员会关心一点，其他部门人员才不关心这个，也关心不来

qjjfly · 发表于 2016-8-26 15:25:17

QC应该也关心吧，后期要做方法验证的啊

qjjfly · 发表于 2016-8-26 15:25:55

基因毒性杂质一般限度都很低，做起来不小的工作量呢

windy · 发表于 2016-8-26 21:12:46

本帖最后由 windy 于 2016-8-26 21:15 编辑

DerekGTI/PGI必须要考虑

skycity · 发表于 2016-8-30 13:52:24

我感觉警示结构基本就是那几个，需要考虑的就考虑，关键还是要数据说话

hxnbh · 发表于 2016-8-30 13:55:07

要做杂质研究的

qjjfly · 发表于 2016-8-31 12:57:48

本帖最后由 qjjfly 于 2016-8-31 12:59 编辑

skycity 发表于 2016-8-30 13:52
我感觉警示结构基本就是那几个，需要考虑的就考虑，关键还是要数据说话

警示结构是不多，涉及到的化合物可多了去了，每个项目都有几个潜在的，真是受不了啊而且，什么数据能说话啊，按基因毒性杂质定限度来检测？还是做药理毒理实验证明无毒性？

skycity · 发表于 2016-8-31 13:56:30

本帖最后由 skycity 于 2016-8-31 14:11 编辑

qjjfly 发表于 2016-8-31 12:57
警示结构是不多，涉及到的化合物可多了去了，每个项目都有几个潜在的，真是受不了啊而且，什么数据能说话 ...

抱歉，我不是做一线做工作的，所以你可能看着这么说说简单，做起来是忙死人的节奏（在原单位的合成室也说过类似的问题，就被说成上下嘴唇动一动，项目人员跑断腿。我的脸皮早练厚了

）！但这是我根据经历过的事情，才会这么说明。首先，不一定有警示结构，就有基因毒性，可以查查文献，FDA的REVIEWL里面找找，可能会有收获（曾经有个品种刚开始以为是警示结构，有基因毒性，经过药理部门的检索，有文献支持没有毒性），会让你少制备和研究杂质。当然这个前提是你做的是仿制药，而且在欧美上市了。其次，建立合适的方法，从各个角度证明其不存在，比如多批次样品/中间体及其母液，从小试研究开始到申报生产，累积的批次和数据也不少了，应该可以说明些问题了
最后，使用建立的方法，对遗传杂质在下一步反应中的残留和可能去向再次监控。（这条是我自己的想法，一直也这么说，但是由于第二条方案基本就能解决问题，这条就没有使用）
请各位批评指正。

qjjfly · 发表于 2016-9-1 12:35:22

本帖最后由 qjjfly 于 2016-9-1 12:37 编辑

skycity 发表于 2016-8-31 13:56
抱歉，我不是做一线做工作的，所以你可能看着这么说说简单，做起来是忙死人的节奏（在原单位的合成室也说 ...

首先感谢您的回复，但是对于第二条方案，还是需要建立方法，而且如果不做系统的方法学验证，怎么能证明某个杂质不存在呢？是不是还是需要先开发方法，如果能证明目标杂质不存在，那么以后才可以进行跳检或不检？

qjjfly · 发表于 2016-9-1 12:45:29

火舞精灵发表于 2016-9-1 12:40
根据现在的政策以及一些咨询公司的意见，生产过程中所有涉及的杂质（溶剂引入、过程产生等）都要进行从生到 ...

理想情况是对每个杂质的来源、衍生化及去除都进行跟踪。
但是实际情况是很多项目各步骤检测方法都不一样，对同一杂质难以溯源，上一个步骤中控制1.0%，下一个步骤仅定位，不做要求，最终产品中最多做个定位，不检测，靠其他单杂项统一控制，感觉真的靠不住！

大草原制药人 · 发表于 2016-9-1 13:14:35

应该先从研发路线理论分析看EU规定的所有基因毒性杂质；从你们的工艺理论分析中有没有，有那些；然后再有针对性进行排除或测定。

qjjfly · 发表于 2016-9-1 13:32:21

大草原制药人发表于 2016-9-1 13:14
应该先从研发路线理论分析看EU规定的所有基因毒性杂质；从你们的工艺理论分析中有没有，有那些；然后再有针 ...

合成路线中的起始原料、中间体、副产物中明显带着警示结构的就不少了，如果再理论分析一下其他的，就更多了

大草原制药人 · 发表于 2016-9-1 13:35:05

那你们研发和技术人员应该能够判断吧

cindychujiajia · 发表于 2016-9-9 11:10:00

16年有出什么最新的有关基因毒性的文章或者法规吗？

qjjfly · 发表于 2016-9-21 17:44:05

windy 发表于 2016-8-26 21:12
DerekGTI/PGI必须要考虑

DerekGTI/PGI筛除率一般能有多少？
比如说，结构警示显示有10个潜在基因毒性杂质，软件帮忙筛除6个，剩下需要研究的只有4个，这样软件的作用对企业才有意义。
如果显示有10个潜在基因毒性杂质，软件确认有9个需要研究，那就没意义了。

[FDA药事] 原料药中的基因毒性杂质

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