原料药杂质研究

qjjfly · 发表于 2016-9-6 10:52:52

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现在原料药的杂质要求越来越严格，想请教各位：
如果一个原料药总共有5步合成步骤，第一步生成了杂质A，限度定为0.5%；
第二步中间体方法验证时仅对杂质A作定位（相对于待测样品为0.1%），在专属性中考查，不做进一步的研究；实际中间体检测时没有检出该杂质；
后续步骤中也不再研究，这样可以接受吗？

zysx01234 · 发表于 2016-9-6 11:00:03

前面步的杂质对后面成品而言不一定重要，尤其是能去除的杂质。

成品质量指标中的有关物质，主要是几个中间体的残留及后面几部的可能副产物，与原料的杂质关系是相当遥远了（除非某个杂质比较大且历经这么多步反应就是除不去）。

而成品的杂质谱包含的范围更广，包括了可能的潜在杂质（原料中及一些副产物）、降解物和已知杂质。

qjjfly · 发表于 2016-9-6 11:23:54

可是没有实际检测数据证明后续步骤可以除去啊，单从理论分析能说服审查人员吗？

zysx01234 · 发表于 2016-9-6 11:25:20

qjjfly 发表于 2016-9-6 11:23
可是没有实际检测数据证明后续步骤可以除去啊，单从理论分析能说服审查人员吗？

这是工艺研发的事情，请问你是什么部门的，什么职责

qjjfly · 发表于 2016-9-6 12:38:55

我是法规部门的，不管是研发还是注册过程中可能遇到的问题都要提前想到。
目前研发部门只负责研究出能做出合格产品的工艺。

qjjfly · 发表于 2016-9-6 12:41:43

不管听到的培训还是查阅的资料都要求，对合成过程中出现的主要杂质进行完整的跟踪，也就是像一些蒲友说的，对杂质进行从生到死的追溯，现在看，我们确实还差得有点远。。。
不知各位实际上都是怎么操作的。

北重楼 · 发表于 2016-9-6 13:02:48

建议楼主看看化学药品杂质研究技术指导原则吧

北重楼 · 发表于 2016-9-6 13:03:50

qjjfly 发表于 2016-9-6 12:41
不管听到的培训还是查阅的资料都要求，对合成过程中出现的主要杂质进行完整的跟踪，也就是像一些蒲友说的， ...

这种还是要分清杂质来源是工艺杂质还是降解杂质

qjjfly · 发表于 2016-9-6 13:55:28

上面所关注的是工艺过程中产生的，绝大部分是工艺杂质

翡凡8316 · 发表于 2016-9-17 12:08:10

在中间体中还应做检测限、定量限和加样回收。如果加样回收能通过，又连续三批没有检出的话，就可以不用在成品中做研究

翡凡8316 · 发表于 2016-9-17 12:22:56

翡凡8316 发表于 2016-9-17 12:08
在中间体中还应做检测限、定量限和加样回收。如果加样回收能通过，又连续三批没有检出的话，就可以不用在成 ...

还有一个前提就是杂质A在步骤二不会参与反应，至少要理论说明

qjjfly · 发表于 2016-9-18 08:44:12

翡凡8316 发表于 2016-9-17 12:22
还有一个前提就是杂质A在步骤二不会参与反应，至少要理论说明

多谢指教，那对于后续会参与反应的杂质，有验证3批数据说明结果在鉴定限以下，能否后续不再控制呢？
还有，中间过程中已知杂质控制到鉴定限（<=0.15%）,后续就可以不用控了吗？还是更低限度？
谢谢！

翡凡8316 · 发表于 2016-9-20 10:27:17

如果在中间体里未检出的话，我们一般不会再做后续研究，但最好是那个杂质可以用中间体方法检测。这样对这个杂质能起到监测的作用。但如果不能用中间体方法检测的话，可能会出现下面这种情况：因为一般情况下，杂质A虽然在中间体1中定了0.5%指标，实际检测结果都是比指标小很多的，这种情况即使杂质A已经在中间体2中未检出，官方可能会要求缩紧杂质A在中间体1中的指标；如果你不想缩紧的话那就需要做加样试验了，证明我中间体1中0.5%的杂质A做到中间体2也是未检出的。
第二个问题，如果已经在中间体控制在鉴定限以下的话，则不需要在成品中进行控制，但最好能搞清楚该杂质的结构。

蓝海孤叶 · 发表于 2016-12-29 15:24:04

我觉得杂质A 为什么会被去除应加以说明；从工艺角度上
最好工艺上要做一些研究，如何去除的
分析方法上，这一步控制的分析方法要做详细的研究；
在最终成品的分析方法上，建议要保留这个杂质的研究；至少分析方法也能检测这个杂质；

[FDA药事] 原料药杂质研究

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