【原创】二甲双胍肠溶片（胶囊）原研处方工艺分析

毒手药王邓智先

【原创】二甲双胍肠溶片（胶囊）原研处方工艺分析
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1.概述
盐酸二甲双胍肠溶片，适应症为1）本品首选用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。2）对于1型或2型糖尿病，本品与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量，防止低血糖发生。3）本品也可与磺酰脲类口服降血糖药合用，具协同作用。
盐酸二甲双胍是一种降血糖药，具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服抗血糖药，它可减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性，与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症（除外特殊情况—见注意事项）。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分泌保持不变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。
毒理研究
遗传毒性：
本品Ames试验、小鼠淋巴细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：
雄性大鼠和雌性大鼠给予盐酸二甲双胍，剂量高达600mg/kg/日（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量的3倍），未见对生育力的影响。大鼠和兔子给予盐酸二甲 双胍，剂量高达600mg/kg/日（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量的2倍和6倍）时，无致畸胎作用。哺乳期大鼠的研究结果显示，盐酸二甲双胍可分泌入乳汁，并可达到在血浆的水平。
致癌性：
大鼠给予盐酸二甲双胍900mg/kg/日104周及小鼠给予盐酸二甲双胍1500mg/kg/日91周（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量的4倍），在动物身上未见致癌作用。但在900mg/kg/日的雌性大鼠中，有良性间质子宫息肉发生的增加。

口服二甲双胍主要在小肠吸收。空腹状态下口服二甲双胍0.5克的绝对生物利用度为50～60%。同时进食略减少药物的吸收速度和吸收程度。国内口服本品药代动力学试验结果表明，口服后达血药峰浓度时间为2小时，平均血浆药物清除半衰期约为4小时。二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合，按照常用临床剂量和给药方案口服本品，可在24～48小时内达到稳态血浆浓度。本品主要经肾脏排泄，口服本品后24小时内肾脏排泄90%。
原料药性质
解离常数：pKa = 12.4（针对仲氨基）
在各溶出介质中的溶解度(37℃)：
pH1.2：333mg/ml
pH4.0：353mg/ml
pH6.8：355mg/ml
水：346mg/ml
在各溶出介质中的稳定性：
水：未测定。
在各pH值溶出介质中：未测定。
光：未测定。
BCS分类：Ⅲ类



2.上市情况
国内二甲双胍肠溶片（胶囊）有20个文号，有0.25g和0.5g两种规格。
无进口药品。
无进口本地化产品上市。

未查到国外有肠溶制剂和胶囊剂上市
   
   
3.原研情况
未查询到国外有盐酸二甲双胍肠溶制剂和胶囊上市，只在中国上市，无法确定参比制剂。

二甲双胍肠溶制剂只在国内上市，无参比制剂可选，这种情况一致性评价过程中需要进行验证性临床试验了。另外FDA目前已上市肠溶制剂（不是二甲双胍）有拿普通制剂做参比进行BE试验的先例，可以考虑用施贵宝的格华止做参比进行BE研究，当然首先要分析格华止的体内药时曲线并结合预实验情况判断是否可行。

可能属于淘汰的剂型。胶囊剂因国外基本以500mg以上为主，并不适合胶囊填充。
   
4.处方工艺分析
制剂处方

未查到二甲双胍肠溶制剂的处方，可参考格华止的片剂处方。


肠溶制剂中辅料可参考片剂中的辅料，根据溶出和BE情况调整处方和工艺。

syhorchid

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lsh800907

谢谢分享   

panandnott

很好的资料！

。。u2k

肠溶制剂111

。。u2k

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