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GMP（Good Manufacturing Practice）即药品生产质量管理规范，自从1998年国家药监局成立以来，GMP就成为制药企业所必备的生产准入条件。GMP主要是对硬件方面的规范，如设备、厂房等须达到一定标准。中国医药工业目前实施的GMP为1998年制定，这一标准的强制推行曾经让将近1/4的药企在执行标准的最后大限2004年7月被淘汰，药企数量锐减为3700家左右。 新版GMP从2005年初开始编制，已经在2009年9月和12月两次发布了新版GMP的征求意见版本。据了解，新版GMP偏重于生产企业软件设施的改善，包括一套完善、成熟的管理系统，用于检测生产流程中出现的人为、疏忽等漏洞，包括原材料、工艺流程、消毒、技术、配方制剂、库房、物流等等这些环节，提高了药品生产质量控制标准和行业准入门槛,势必将加快行业的调整和整合。
业内人士表示：“新版标准已经接近欧盟，国内企业将面临较大的压力。”截止目前，由国家药监局主持重新修订的新版GMP正在送审卫生部的进程中，药监局人士透露，应该在今年年内结束审核，但具体何时出台“尚不清楚”。
不容置疑的是新版GMP经过两轮征求意见之后即将裹挟着压力呼啸而来，行业人士普遍认为现在的修订稿是对我国制药行业的一次重大冲击，尤其是现在的无菌原料药生产厂家。无论是制药生产企业，还是制药装备企业，都将面临新一轮的机遇和挑战，面对巨大的行业拓展空间，如何适应新形势，提升竞争力，已经成为我国制药行业的新课题。
新版GMP正在送审医药行业再临生死时速 12年前，中国颁布GMP认证，1300多家医药企业死在这一铁“门槛”之外，眼下，第二轮生死门槛又将到来。
据悉，由国家药监局主持重新修订的新版GMP正在送审卫生部的进程中，药监局人士透露，应该在今年年内结束审核，但具体何时出台“尚不清楚”。
另据了解，新版GMP偏重于生产企业软件设施的改善，包括一套完善、成熟的管理系统，用于检测生产流程中出现的人为、疏忽等漏洞，包括原材料、工艺流程、消毒、技术、配方制剂、库房、物流等等这些环节。
“如果某个环节出了问题，通过管理系统都可以及时找到关键所在。”北京一家制药企业老总杨子如是说。
2010年本就是医药界的多事之秋，上述这种趋严的监管态势，对大多数中小药企的境遇来说无疑是雪上加霜。宏观经济环境的不明朗，基本药物制度的打压，医药反腐升温，再加上新版GMP的步步逼近，进一步加速了医药行业的整合兼并。
监管补课
对于新版GMP的颁布实施日期，去年就有媒体称推行在即，但直到目前，这部标准仍处在酝酿期，药监局称没有一个准确的说法。
据国家药监局内部人士透露，新版GMP呈送至国家药监局局长邵明立后，“(他)在签字前，仍然同副局长们商讨过几次，并进行了部分修改”，目前药监局层面的工作已经结束，正在送审卫生部的进程中。
由于该部规章涉及到卫生部政策司、法规司等部门的工作，所以要先经由卫生部领导审核，之后还需要征询其他部委的意见，比如经过听证、公示和征求意见等环节。
据卫生系统人士透露，新版GMP的推行，一方面走程序需要时间，另一方面有关部门也比较慎重。
前国家药监局局长郑筱萸雷厉风行地颁布1998版GMP后，医药市场经历了大洗牌；但与此同时，推行GMP也加重了药监系统的集权，腐败在集权下迅速滋生。“老版GMP的推行，让3700多家制药企业付出了1500多亿的门槛费，而药监系统最终也迎来大换血式的官员落马。”该人士表示。
而其中根本原因在于，老版GMP推行时，是由国家药监局发证，当地药监局现场考核审查，“这种方式最终导致两个层面都存在漏洞，国家局、地方局的官员频频落马。”一位药监人士称，新版GMP在约束企业行为的同时，还要考虑在发证和考核环节可能出现的监管不到位问题。
尽管对于新版GMP将如何分配监管权力，目前在药监局和卫生部等部委之间还没有形成比较一致的意见，但可以看出，对监管对象和监管方式的要求，已经明显趋于严格。
1998版GMP的推行，提高了厂房、净化、生产设备等硬件指标，只有3700多家生产企业跃过门槛。但跃门槛的部分企业在日后仍旧爆发药品安全事件，如齐二药和华源，企业为了追求利润，降低原料成本，换成了不安全的药材成分，结果导致患者死亡等事件发生。
据了解，新版GMP的推出，旨在监督和及时发现、检测制药流程中出现的漏洞，有效遏制不良药品事件的发生--尽管这意味着再度增加药企投入，引发新一轮市场生死战。
兼并之势
“今年刚施行基本药物制度，大多数的中小企业药价被大幅打压，有接近四分之一的中小企业正面临生存困境。”中国医药企业管理协会副会长于明德认为，当再度面临新版GMP大考，虽然给予中小企业3年的缓冲期，但上千家中小企业终将死在GMP门槛上。
目前，国内制药企业达4700家，中小规模的企业大概占到70%左右，即3200多家左右。
其中，最好的年销售额在一个亿左右，而有接近70%的中小企业年销售额大约在5000万左右，净利润大约是1000万到2000万左右。如果达标，一些企业的投入最少数千万，高的上亿。
看来，新版GMP的推行，在提高药物质量的同时，也是推进医药企业整合的一个方式。
上海卫生局党委书记王龙兴介绍，很多小企业老总不知道企业的运作过程只知道企业的利润，不知道车间情况，都是雇人在操作，以致屡次出现医药不良事件。"好产品不是监督出来的，但不管理是最容易出问题的。欧洲就是兼并再兼并、整合再整合的结果，先整合活不下去的。"
新版GMP标准带给制药企业的喜和忧 目前，我国实行的仍是1998年版GMP。自从1998年国家药监局成立以来，GMP就成为制药企业所必备的生产准入条件，主要对企业硬件方面进行规范，即生产设备、厂房等必须达到GMP的标准。
据了解，即将颁布的新版GMP前后经过十余稿修订，于2009年9月和12月两次公开征求意见，酝酿过程相当谨慎和成熟。随着2010新版GMP标准即将公布，国内近5000药企将迎来国内制药业最大的政策洗礼。新版GMP严格程度不亚于欧美等国，新的认证更多是在软件上有高要求，如质量控制、流程跟踪等。
一、新版GMP出台，更加强调质量及流程管控
新版GMP改版参照了WHO、欧盟、美国FDA的GMP档，并结合国内实际情况，尝试提升标准并与国际接轨。国内现行的GMP标准，偏重于设备硬件的要求，而近年来发生数次药害事件，事后检讨发现，往往和硬设备关联不大，主因是人员在生产过程操作不当，又缺乏确切的产品质量控管和追踪流程。反观国际GMP的要求，则更重视生产软件，如人员操作、流程控制、质量管理等等，因此新版GMP在这部分更加着重，以期贴近国际标准。其中，规定更具体地要求企业建立全面的质量保证系统和质量风险管理体系，同时还新增了产品质量回顾分析、供货商的审计和批准等内容，并要求每个企业都有一个质量受权人，对企业最终产品的放行负责。
二、新标执行前药企忙贱卖、抢注
新版GMP标准即将公布，业内预计将有500-1000家药厂或因达不到标准而被淘汰出局。当下医药资产低价挂牌转让风潮愈演愈烈。
近期，北京、山东、上海等地的产权交易市场都挂出了产权交易的医药企业名单，且多以股权或产权转让方式为主，但转让价格估值普遍较低，多数都属于经营业绩一般，或是因为央企剥离资产及国有股权退出。
此外，按照新版GMP实施的基本原则，新建企业或车间应达到新版GMP要求，而对于现有已获原GMP认证的企业给予3年过渡期。因此，一些还未拿到GMP认证的新建中小药企则计划尽快取得老版认证，为缓解即将到来的压力争取时间。
三、正反两面看新版GMP的实施
（一）有利方面
新的药品GMP专家修订稿涵盖了欧盟GMP的基本要求，相关标准要求赶超欧盟GMP，此GMP的公布实行将会使全世界对我国制药企业的总体水平进行再认识，随着此GMP执行的不断深入，世界各国对我国GMP将不断认同，有利于提高国产药品在国际上的认可度。新的药品GMP专家修订稿会使这些问题的整改提升到法规层面，有利于公司整体GMP管理水平的提升，带来的连锁效应就是产品质量的稳定提高、客户的认可度提升、订单增加、客户增加。
（二）不利方面
目前，企业对新版GMP执行心存忐忑缘于两方面：一是投入产出比，二是技术设备能否满足要求。据测算，如果单独改造空气净化系统，企业需要投入100万元左右，全国总计投入2.98亿元。国产冻干粉针机价格在2000万到3000万元之间，最低也要1000万元以上。仅更换该设备一项，预计全国的投入为60亿至90亿元。与此同时，有关专家提醒，我国从1998年开始进行GMP认证、2004年第一次在全国强制性推行GMP以来，全国在GMP认证方面的总投资已达1500亿元，其中40%为银行贷款，目前为止，仍有近400亿元资金为坏账，而金融危机对于实体经济的影响就在于资金链的断裂导致企业陷入泥潭。
制药设备管理与GMP相适应的对策 1问题的导入
随着新版GMP即将出台及与国际相应规范的接轨，制药企业面临着更大的机遇和挑战，对各相关部门的管理提出了更高的要求。GMP对直接参与药品生产的制药设备作了指导性的规定，如：设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒和灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。可见设备管理与药品生产有着密切的关系，但由于GMP管理侧重于药品生产质量管理，对设备管理并没有提出具体的要求，因此，设备管理如何与GMP管理相适应是设备管理部门及企业提升管理水平和增强竞争能力必须思考和解决的问题。下面通过分析设备管理体系和结合工作实际，对制药设备管理与GMP管理相适应的对策作一简述。
制药设备管理是一个规划工程，要从GMP要求出发，将设备“一生”纳入综合管理范畴，深入到设备管理的各个环节，即设备资产管理、前期管理、使用与维护管理、润滑管理、故障管理等。
2制药设备管理工作的环节
2.1设备资产管理
设备资产管理是系统的基本组成部分，对企业与设备维护工作相关的各项资源（设备档案、备件、配件、折旧、维修、保养、润滑、报废等）的设备资产全寿命周期、标准化管理。目前源于计算机化的设备资产管理和维护系统(CMMS:Computerized Maintenance Management System)可降低维护成本，合理安排维修周期，减少不必要的维修次数；提高设备管理部门有效工作时间；降低备件的库存，提高备件库存的准确率；减少设备宕机时间；提高设备使用效率，延迟设备的生命周期。
2.2设备前期管理
设备前期管理是对设备从调研、规划、选型、筛选、合同订购、安装调试到投产的过程。URS（用户需求标准）和设备验证验收是设备前期管理的核心内容。
2.2.1URS
URS是用户需求标准，是使用方对设备、厂房、硬件设施系统等提出使用的要求标准，根据使用目的、
URS是设备供应商设计、制造设备的依据，良好的URS不仅考虑工艺要求，而且考虑与GMP的符合性及验证要求，它在设备前期管理环节的重要作用如图1所示。
图1 URS示意
2.2.2设备验证和验收
设备验证和验收包括制药设备的工厂测试、现场测试、四确认（设计确认DQ、安装确认IQ、运行确认OQ、性能确认PQ）和验证状态维护，以确保制药生产设备能够满足药品生产的需求。验证是通过文件证明所需验证的系统达到预期的标准和操作一致性，包括所有影响质量的操作。
设备管理部门要做好验收验证管理工作首先应明确法规对验证的要求，明确哪些是法规强制要求的GMP文件；其次明确非GMP文件（用户需求标准、试机、试验等）和确认之间的关联与区别。URS、试运行文件（FAT、SAT）等对设备确认、验证起着重要的支持作用。
设计确认DQ是在设计阶段确认设计与GMP和使用用途的符合性，一般针对定制系统进行；DQ应包含用户需求标准、设计标准、供应商评估等。安装确认IQ是整体安装情况评价及按GMP要求，对校准、维护、证明和资料的检查。运行确认OQ是动态确认，证明设备能一致地、连续地符合用户要求的功能标准。性能确认PQ是通过文件证明在其设定的参数下进行生产时能够连续、一致地达到预设定的标准。
验证状态维护对于设备、工艺或系统始终处于“验证的”和“受控的”状态是非常关键的，也是GMP要求的。验证状态的维护包括变更控制、回顾性验证、再验证。设备管理部门不但应定期对制药生产设备进行回顾性验证，而且还应在制药生产设备更新、重新启用、重大维修或技术改造后，都对该设备重新组织验证；在验证过程中应加强验证方案、验证内容的合理性、完善性工作，增强验证的准确性。
图2为设备验证生命周期（V形图），由此可见设备前期管理中两个关键环节的内在联系与区别。
图2 设备验证生命周期
2.3设备使用和维护管理
包括设备使用准备、清洁、检查、维护，该环节保证正确操作运行设备、合理进行技术维护、充分发挥设备技术性能，延长设备使用寿命，确保设备经济效益最佳。
2.3.1设备使用管理
在GMP实施中，一显著特点是推行标准操作规程（SOP）管理，即：在药品生产过程中，任何与之相关的工作，都必须完全按照SOP进行。这样不但可提高工作效率，而且可避免人为原因造成工作失误，影响药品质量。在设备日常管理中推行SOP管理，规范工作方法和工人操作、维修方法，以便于跟踪管理和提高操作、维修技能。
制药设备使用中应加强预防性维护，注重日常维护保养，严格执行SOP管理。为更好满足药品生产需要，减少生产过程中对人的依赖程度，确保药品质量稳定，提高生产效率和产品质量，应在条件许可的情况下，对设备进行技术改造，提高机电一体化水平，同时注重新技术、新设备的信息搜集和技术资料储备，结合企业生产实际，提高企业技术装备水平。
2.3.2设备维护管理
设备维护管理包括设备日常维护、定期维护、事先维护。
设备日常维护：设备、生产管理人员应要求操作人员按设备维护保养SOP执行并做好点检检查。
设备定期维护：设备管理部门以计划形式下达执行，由操作、维修人员按设备维护保养SOP进行的定期维护工作。对于设备大、中修计划，设备管理部门应同生产计划部门协商，根据设备运行记录和设备状况，每年年初制定合理完善的年度设备大、中修计划，并根据维修计划提前做好设备备件购置和加工工作，确保设备大、中修计划顺利实施。
设备事先维护：即通过一定的技术手段，对设备各部位进行状态监测，提前发现设备故障的发生趋势，在设备故障还未发生时采取措施，排除故障隐患。目前，国内制药企业设备维修主要以事后维修为主，即维修工作在设备发生故障后才实施，其代价是轻则中断药品生产，重则药品返工或报废，严重影响药品质量。为满足GMP要求和科学技术的发展，逐步以事先维护替代事后维护已成为大势所趋。在实际设备管理中确定维护管理目标可首先选定对药品生产过程中关键设备、关键部位、联动生产线等进行状态监测，开展事先维护，并逐步推广到所有设备上。
目前，传统的制药企业设备维护管理模式已明显不能适应当今的发展要求和竞争机制，应切实利用信息化技术，逐步建立起设备预防性维护体系。
2.4设备润滑管理
制药设备润滑管理是设备管理的重要组成部分，也是生产管理的组成部分。在日常管理中应严格执行设备润滑SOP规定，做到“五定”（定点、定质、定量、定人、定时）和“三级过滤”。对于润滑油、脂的选择，设备及生产管理人员应根据设备技术文件规定及润滑部位，合理选择符合标准的润滑剂。加强制药设备润滑管理，保证设备正常运转、节约能源、减少维修费用、延长设备使用寿命和减少药品污染是提高企业经济效益和保证药品质量的重要途径。
2.5设备故障管理
设备故障可分为设计故障、运行故障两类。设计故障受设备制造者的水平、制造质量、技术水平的制约，是设备在设计、选材、制造、装配等方面的不当造成设备固有缺陷引起的故障，是设备前期管理所带来的故障。运行故障则是由于设备安装调试、运行操作、日常保养、维修检修以及自然磨损等因素所造成的故障，是设备在运行管理中所带来的故障。首先设备管理人员应对此故障进行分类：譬如按发生故障部位、发生的原因、报警显示方式、性质、执行器、干扰等来分。根据上述分类判断故障原因，进而确定维修人员，提高维修效率及减少企业经济损失。
3结语
药品质量的最终形成通过生产而完成，因此，药品生产的质量保证很大程度上依赖于设备管理和设备系统的支持。如今，设备管理已趋向现代化，设备管理必须与GMP相适应已成必然，这对设备管理提出了更高的目标和要求，同时也带来了机遇和挑战。设备管理应采用现代化管理工具与技术手段，使设备管理动态化，在设备管理系统中，融入SOP管理，量化设备管理，用设备管理系统规范设备管理行为，以适应GMP要求，保证设备正常运转、节约能源、减少维修费用、延长设备使用寿命和减少药品污染，提高企业经济效益和社会效益。
分析我国GMP 与欧盟GMP的区别 GMP在我国已推行多年，作为药品生产的直接监管法规，它的推行使制药生产面貌得到极大改善，大多数生产企业达标并通过GMP认证。尽管如此，我国的制药行业整体水平与国外同行相比还有很大差距，最能说明问题的事实是我国药品出口的现状：我国出口的药品绝大多数是低价的原料药，高附加值的制剂出口仅为一些口服剂，而无菌药品的出口量几乎为零。随着我国的经济发展和与国际的不断接轨，我们有必要重新审视我国与国际先进水平的差距，监管部门也顺应这一形势，已经于新近发布了修订后的药品生产质量管理规范（即GMP），据悉，新版的GMP接近欧盟GMP要求。下面将从制药工艺与设备这两个方面来具体阐述欧盟GMP与我国现行GMP的不同要求，这些不同主要反映在无菌药品上。
1.欧盟GMP与我国现行GMP在非无菌药品方面的不同要求
在欧美国家，洁净级别是对无菌药品而言，因此欧盟GMP对非无菌药品类的管理相对宽松，无环境检测的强制规定，只是提到生产区的设计应有适当的气流，并可能达到10万级水平，需定期做环境检测。
我国现行GMP对非无菌药品规定了10万级和30万级两个级别，而新版GMP对非无菌药品30万级级别的要求可能将取消，全部按10万级标准设计，并作静态考核验收。
2.欧盟GMP与我国现行GMP在无菌药品方面的不同要求
欧盟对无菌药品生产的管理较严，欧盟GMP附录1就是针对无菌药品的生产而设立的，共有93条，现将其与我国现行GMP的不同之处作专门列举。
2.1关于生产环境方面
（1）欧盟GMP将无菌药品生产所需的洁净区分为4个级别：
A级为高风险操作区。如灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域，通常用层流操作台（罩）来维护该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36～0.54m/s（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证；
B级指无菌配制和灌装A级区所处的背景区域；
C、D级指生产无菌产品过程中重要程度较次的清洁操作区。
（2）洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。而"动态"是指生产设施按预定工艺模式运行并有规定数量的操作人员现场操作的状态。
（3）生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20min（指导值）自净后，洁净区应达到表中的“静态”标准。药品或敞开容器直接暴露环境微粒动态测试结果应达到表1中A级的标准。
（4）为了达到B、C、D级的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员数决定。
2.2洁净区的要求和限度
应根据生产操作的性质来决定此洁净区的要求和限度。
2.3微生物监测
为了控制无菌操作区的生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和表面取样法等。
2.4无菌药品生产的专业技术
2.4.1隔离操作技术
采用隔离操作技术能最大限度降低对操作人员的影响，并大大降低无菌生产环境中产品被微生物污染的风险。隔离操作器和传递装置的设计有多种形式。隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。隔离操作器所采用的材料在某种程度上易被穿刺或易产生渗漏。传输装置可设计成单门的、双门的，甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。
隔离操作器所处环境的级别取决于它们的设计及其应用。无菌操作的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。
2.4.2“吹灌封”技术
吹气/灌装/密封系统（简称“吹灌封”）是一套专用机械设备，从一个热塑性颗粒吹制成容器到灌装和密封，整个过程由一台全自动机器连续操作完成。用于无菌生产的“吹灌封”设备本身装有A级空气风淋装置，操作人员在按A、B级区要求着装的条件下，该设备可以安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境微粒和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。而用于生产最终灭菌产品的“吹灌封”设备至少应安装在D级环境中。
2.5最终灭菌产品
原料和大多数产品的准备、配制至少应在D级区进行，以降低粒子和微生物污染的风险，并与过滤及灭菌操作的要求相适应。微生物污染风险比较高时，如容易长菌的产品、配制后要等相当长时间方可灭菌的产品或因故主要不在密闭容器内进行配制操作的产品，配制必须在C级环境中进行。
最终灭菌产品的灌装应至少在C级区进行。当产品受环境污染的风险比较大时，例如灌装速度慢或容器是广口瓶、或产品须暴露数秒钟方可压塞，这些都必须在C级区内局部A级条件下灌封。软膏、霜剂、悬浊液以及乳剂一般应在C级区配制和灌封，然后作最终灭菌。
2.6无菌制备
清洗后的物料应当至少在D级区处理。除在配制后须灭菌或除菌过滤的产品外，无菌原料、物料的处理应在B级区内局部A级的条件下进行。
在生产加工过程中须无菌过滤的药液必须在C级区内配制；配制后不作除菌过滤的产品，药液的配制应在B级区内局部A级的条件下进行。
无菌制备的产品，其处理和灌装必须在B级区内局部A级的条件下进行。
2.7人员
除了已规定的人员教育及卫生总体要求外，欧盟GMP还有具体要求，如各洁净区的着装要求说明如下：
（1）D级区。应将头发、胡须等相关部位遮盖，应穿普通的工作服和合适的鞋子或鞋套。应采取适当措施，以避免将洁净区外的污染引入本区。
（2）C级区。必须将头发、胡须等相关部位遮盖，应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋或鞋套。这类服装应不脱落纤维或微粒。
（3）A、B级区。应当用头罩将头发以及胡须等相关部位全部遮盖住，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发液滴。应戴经灭菌且未上滑石粉的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤管应当塞进脚套内，袖口应塞进手套内。同时，着装应不脱落纤维或粒子，并能滞留身体散发的粒子。
2.8厂房
除已知总体要求外，还明确：（1）吊顶应作密封处理，防止来自上方的污染；（2）无菌生产的A、B级区内禁止设置水池与地漏。在其它洁净区内，机器设备或水池与地漏不应直接相连。洁净要求较低区域的地漏应设水封，防止倒流；（3）应设送风故障报警系统。
2.9卫生
应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，稀释液应存放在事先清洁过的容器内，存放期不得超过规定期限（经灭菌的除外）。A级和B级区应使用无菌的消毒剂和清洁剂。洁净区的熏蒸有助于降低死角的微生物污染。
2.10灭菌
欧盟GMP非常重视无菌药品生产的最关键工序，附则1中有系统阐述：
（1）所有的灭菌工艺都应验证。特别注意那些在现行欧洲药典中没有收载的灭菌方法或者被灭菌产品不是一种简单的水溶液或油溶液时所采用的灭菌方法。可能条件下，应尽量采用热力灭菌法。任何情况下，所采用的灭菌工艺必须同时获得注册和安监这两个部门的认可。
（2）任何灭菌工艺在投入使用前，都必须通过物理检测手段和必要时的生物指示剂试验，来验证其对产品的适用性及灭菌效果，即每种被灭菌品的所有部位有无达到设定的灭菌要求。应对工艺的有效性定期进行再验证（1年至少1次）。设备有重要变更后，应进行再验证。应保存再验证的结果和记录
（3）应将生物指示剂作为灭菌监控的补充手段。应按供货商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照试验来确认其质量。
（4）使用生物指示剂时，应采取严格措施，防止由其所致的微生物污染。同时，欧盟GMP共记载了热力灭菌、湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌、非最终灭菌药品的除菌过滤，并明确对环氧乙烷灭菌方法提出“只有在其他灭菌方法不能采用时方可采用本法。对辐射灭菌方法提出紫外光照射，通常并不是一种可行的灭菌方法” 。
2.11无菌产品的最终处理
无菌灌装的抗生素瓶在完成轧盖前，尚未形成完整的密封系统。因此，应在A级保护下直到完成轧盖。由于抗生素瓶的轧盖会产生大量的非活性微粒，因此，轧盖机应有单独房间并有适当的排风。轧盖间在动态条件下可能达不到A级的标准，但其微生物指标应符合规定标准。
3.应对欧盟GMP的探讨
笔者将自己所了解的欧盟GMP（主要是针对无菌药品的附录1）的一些要求罗列于此，从中可以看出其与我国现行GMP之间的差异。从宏观来说，我国现行的GMP主要是着重于静态控制，而欧盟GMP着重于动静态控制的结合。要做到动静态控制相结合，对我国现行药品生产现状不仅是一次全新挑战也是一次革命，笔者试从下面几个方面来探讨可行的着手点。
3.1关于净化级别
对于无菌药品的生产环境净化级别，欧盟要求分A、B、C、D级。其中：（1）A级即100层流级；（2）B级是动态要求的万级，相当于静态的千级，按动态、静态控制结合，按具体要求设置；（3）C、D级按需要设置，相当于现行万级（非无菌万级）或10万级。
这样来看，C、D级与现行处理方式差异不大，但如何设置A、B级呢？A级虽是百级层流，但根据笔者所知，国外认证时需做烟雾探测，对层流的边界层的组织处理也是一个课题。按国外同行的经验，B级区需按房间内设备发尘量和进入人员数进行具体计算才能得出换气次数，欧盟GMP没有具体的换气次数参考值，要按每个房间分别计算换气次数。鉴于此，我们应有意识地收集一些换气次数与区域空气质量的对应数据，这样才能预先计算出达标的空气净化系统。由于换气次数是维持生产区洁净度的主要手段，而换气次数又直接与生产的能耗即成本挂钩，确定合适的换气数是净化设计的关键。
3.2关于设备
3.2.1关于隔离操作与“吹灌封”技术的看法
此前，我国GMP未涉及有关隔离操作技术的概念，因此一些实际操作的工况安排也不同，同时在设备上的空白也让一些特殊操作的设计安排成为问题。制药设备隔离化技术常有以下方法：手套式操作、封密仓、快速交换传递口、充气式密封、空气锁、装袋进出、管路密封输送、机械手等自动控制装置。制药设备隔离化设计永远不要忘记隔离装置只是一道建立在设备与人之间的物理屏障，若在设计的时候没有充分考虑工艺流程的话，那么其可能变成阻碍设备运行的障碍。而制药机械隔离化设计应该以便于操作与维护、且不需破坏设备工艺的整体性为目的，宗旨便是设备能依靠屏障类隔离系统在两个不同洁净等级环境之间进行隔离，或者通过系统将人与实际生产环境相对隔离开来。
“吹灌封”技术在大容量注射剂中运用较多，近年欧美国家在塑料安瓿水针与滴眼剂中也有较多运用。由于我国GMP对此没有具体规定，所以在以前的生产实践中，药厂大多按照设备供货商提出的技术及环境要求和建议，再结合中国GMP对药包材操作环境具体净化的不同要求来实施，以致于国内“吹灌封”生产工艺良莠不一。
同样，也由于我国GMP对此没有具体规定，使得在欧洲运用很广的塑料安瓿水针这一剂型在我国却没能推广。
3.2.2净化级别与设备
高的洁净度的提出，必然对设备的密封性与发尘率提出新要求。原先的开放型设备进一步密闭，设备的清洗灭菌方法（特别是CIP/SIP）更简捷可靠，这些问题将是制药设备日后努力的方向，也是提高制药设备技术水平的途径。
随着新标准的实施，对制药设备的要求也会相应提升。如抗生素瓶轧盖机，按欧盟附则1的要求，应放在A级保护下。由于操作中不可避免会产生微粒，那么如何减少对A级及背景环境的影响又是一个课题。又如固体制剂中的压片机、胶囊充填机、粉碎机等易产生粉尘的设备如何做到相对密闭并内附真空捕集粉尘装置？
4.结语
本文介绍了欧盟GMP与我国现行GMP在工艺与设备方面的一些不同之处，着重阐述了这些不同之处在无菌药品方面的表现，继而探讨了应对的着手点。据悉，新版GMP将大大提高我国制药企业的生产质量管理水平，因此了解与熟悉欧盟GMP，对我国制药生产与制药装备两行业均有益，这也是本文的目的所在。
浅谈中国GMP与美国cGMP之差别 《药品生产质量管理规范》（GMP）是世界各国对药品生产全过程监督管理普遍采用的法定技术规范，也是世界卫生组织向各国推荐采用的技术规范。实施GMP是实行药品质量保证制度的需要——因为药品生产企业若未通过GMP认证，就会被拒之于国际贸易的技术壁垒之外。
GMP的内容包括：机构、人员、厂房、设施设备、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与回收、投诉与不良反应报告、自检等各方面的要求。在硬件方面要有符合要求的环境、厂房、设备；在软件方面要有可靠的生产工艺、严格的制度、完善的验证管理，藉以达到一个共同的目的：防止不同药物或其成份之间发生混淆；防止由其它药物或其它物质带来的污染和交叉污染；防止差错与计量传递和信息传递失真；防止遗漏任何生产和检验步骤的事故发生；防止任意操作及不执行标准与低限投料等违章违法事故发生；以及保证药品生产和销售全过程的可追溯性。
我国20世纪80年代初引进了GMP概念，并于1999年6月发布了《药品生产质量管理规范》（1998年修订），自1999年7月1日开始全面的、强制性的实施。
美国在20世纪90年代中期就提出了GMP的概念，美国现行药品生产管理规范（cGMP）是英文Current Good Manufacture Practices的简称，在《联邦法典》(CFR)的210和2ll部分。
从总体上看，中国GMP和美国CGMP的精神、原则、主要内容和要求方面是一致的，但在许多方面确实存在着不同，下面就几个方面谈谈中国GMP与美国cGMP的差别。
一、认证方式不同
中国GMP认证只是药品生产许可的GMP认证，不包括产品注册认证，产品注册认证在GMP认证之前进行，企业只有在取得产品注册的批准文号之后才能申请GMP认证。而且不管是产品注册还是GMP认证，都要求上报三批产品生产数据，至少六个月稳定性考察数据。
美国cGMP认证包括产品研发（Product Development）和生产（Chemical Manufacture Control CMC）两部分，即将产品注册和生产认证同时进行。而且美国将产品注册分为新药注册（NDA）和仿制药注册（ANDA）两种，新药注册要求上报三批产品生产数据，六个月稳定性考察数据；仿制药注册要求上报一批产品生产数据，三个月稳定性考察数据即可，继续考察和验证的数据由企业留存，在以后给FDA的年报中进行说明。
二、指导文件的详细程度不同
在美国，GMP的原则性条款都包含在联邦法规中的CFR210和211部分中，这些条款一般很难变更和增补。因此，FDA以行业指南的形式发布了各种不同类型医药产品的GMP规范和具体GMP操作的行业规范，如一系列的“GuidanceforIndustry”文件，这些不断增补和修订的文件统称为CGMP指导文件。有些行业指南是与新药研发和药品注册相关的指导文件，如ICH（Q1-Q10）文件，这些文件中也包含了如何进行实验方法验证、工艺验证等与GMP相关的内容，这些文件都是GMP检查中需要依从的标准。还有一些指导文件属于供GMP检查员参考的检查指南，如：《制剂生产商现场检查指南》、《药品质量控制实验室检查指南》、《清洁验证检查指南》等。上述这些cGMP指导文件虽然不具有强制性，但由于只有FDA的检查员有资格决定被检查企业在GMP的依从性上所采取的各种操作是不是符合“现行的”（Current）标准。因此，企业必须随时根据FDA最新发布的cGMP指导和其他相关指导文件考察自己是否依从了这些最新规范，否则就有可能被认为不符合cGMP的最新要求而受到惩处。
中国《药品生产质量管理规范》（1998年修订）的条款过于简单和概括，缺少对企业在如何依从GMP原则方面的具体指导和要求。在1998版GMP的附录中分别针对六种类型的产品提出指导，但内容过于简单。我国目前还没有对任何特定的GMP操作制订详细的指导文件，很多具体的操作，例如设备确认和验证、工艺验证、分析方法验证、无菌工艺验证等，药品生产企业都缺少详细的规范依据，这是我国制药企业的GMP管理水平落后于发达国家的主要原因之一。
三、对质量体系和质量管理部门的要求不同
美国cGMP把GMP提高到了必须建立质量管理体系的高度，要求“每家制造商都应该建立、实施由管理人员和有关员工积极参加的、有效的质量管理体系，并形成文件。”（Q7a、Q10、“Quality Systems Approachto Pharmaceutical CGMP Regulations”），建议企业建立包括质量监控、生产管理、工程设备管理、实验室管理、物料管理、包装管理在内的六个体系，即强调质量管理是全员的质量管理，并不是质量管理部一个部门的职责。但中国GMP没有将质量管理提高到这个高度。
美国cGMP对质量管理部门所赋予的权力更权威更具体，明确规定企业所有的与质量有关的文件都要由质量管理部门审核和批准（Q7a、Q10），其中包括生产中所有的规格标准和主要的生产指导文件的批准、供应厂商的批准、生产中所有验证方案和报告的批准、与GMP有关的任何变更方案和报告的审核批准、与GMP有关的任何偏差处理报告的审核批准、预防整改措施（CAPA）的审核批准等等。中国GMP没有这些具体的要求。
四、对文件的要求不同
美国cGMP对文件化的要求更普遍、更详细、更严格，贯穿在整个生产过程中。如：操作人员的动作要以文件化说明；要指定授权发放中间体和原料药的人员；所有有关质量的活动都应该在执行时加以记录；任何偏离情况都应该有文字记录并加以解释，对于关键性偏差应该进行调查，并记录调查经过及其结果，分析原因，并要制定预防整改措施（CAPA），等等。
我国GMP偏重对生产设备等硬件的要求，对文件管理方面有要求，但远不如cGMP规定得详细。
五、对验证要求不同
美国CGMP非常强调以数据说话，在药品生产、检验、物流全过程中的一切步骤都要有充分理由数据支持，十分强调验证和审评，有关验证的指南有《无菌验证指南》、《清洁验证指南》、《分析方法验证》（ICH－Q2）、《无菌过滤验证》、《包装完整性验证》、《电子签名验证》、《洁净室环境监控方法》，等等，涉及药品生产、检验等方方面面。
而中国GMP“验证”一章只有4条，内容简单，在国家药监局发布的2008年1月1日执行的《GMP检查指南》中增加了一些验证的具体要求，但还没有形成更详细的指南，《药品生产验证指南》作为指导性书籍发行，没有作为法规或指导文件发放，相对薄弱。
六、对产品质量回顾要求不同
美国cGMP除了要求要求企业进行自检外，还要求每年进行产品质量回顾（Q7a），要对与产品质量有关的所有因素进行统计、回顾、分析，并根据评估结果对各种指标制订今后的警戒线标准。
中国GMP只在第83条提出自检要求，要求企业对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品的收回的处理等项定期进行检查，以证实与GMP规范的一致性，尚未出现产品质量回顾的概念和规定，也没有制定警戒线的要求。
七、取样和检验
中国的GMP只规定要有必要的取样、检验规程，对分析方法验证要求不多，对药典中的方法不要求进行验证，对检验不合格结果的调查、分析、评估也没有要求，只要求不合格的物料不能投入生产，不合格的成品不能放行。
美国的cGMP对所有的取样方法、检验步骤和方法、方法验证、检验不合格（OOS）评估处理等都规定得非常详尽，并有具体的指导文件（Investigating Out-of-SpecificationTestfor Pharmaceutical Production），从而最大程度上避免了药品在取样、检验环节上的偏差，为保证药品质量提供了保障。
八、对人员要求不同
我国GMP对人员的任职资格（学历水平）作了详细规定，但对任职人员的职责却少有约束；而在美国的GMP里，对人员的资格（受培训水平）规定简洁明了，对人员的职责规定严格细致，这是因为，cGMP认为药品的生产质量从根本上来说取决于操作者的操作，因此人员在cGMP管理中的角色比厂房设备更为重要。这样的责任制度很大程度上保证了药品的质量。
九、灵活性不同
美国cGMP具有一定灵活性，目的是使质量管理更切合实际，更有利于或方便于生产。例如：各种cGMP指南都明确指出，指南不具有法律强制性，只是FDA对药品生产的最新的指导思想，是对药品生产企业的建议和指导，企业可以采用不同于指南的方法，只要是经过了充分的验证，有数据证明自己的方法是正确的就可以采用。甚至连美国药典（USP）都不具有法律效力。
而中国GMP要求企业必须依据GMP相关法规、中国药典或法定检验方法，不得有任何改变。
上述几方面是在学习cGMP相关法规文件过程中总结整理出来的，不十分全面但可供借鉴。从上述几方面可以看出，我国现行的GMP要求还处于“初级阶段”，大多是从形式上要求，内在要求与美国cGMP还有很大差距。而我国企业要想让自己的产品打入国际市场，不仅仅是靠一两个项目的改造，也不是靠生产硬件的提高，而必须从质量管理体系上、生产管理观念上与国际接轨，方能获得国际市场的认可。
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发表于 2011-10-18 21:22:43
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发表于 2011-10-18 21:26:44
在我裸聊的时候管理还能发这么给力的帖子，真是佩服啊!