清洁验证、设备清洁验证的专家进来指点一下啦！！！！

生活不止眼前

清洁验证的专家都来看一看

我在工作中遇到疑惑一直打不开，就是下面的问题：

公司应为所有品种设定基于健康的暴露限！PDE（Permitted Daily Exposure）是每日允许暴露量。PDE也称ADE（Acceptable Daily Exposure)。PDE代表人类每天暴露在该剂量下不可能引起副作用的量。，我想问的是：

1、我公司所生产品种没有进行过毒理学方面的评估，没有毒理数据，是不是等于我们的产品所计算出来的限度没有经过充分的评估啊？我们生产都是很古老的品种（距离 二甲双胍 环丙沙星等）


2、产品的毒理学数据从那里查询，怎么评估？



3、评价产品是否为高致敏性产品依据是什么？依据是否为EMA2012年那个问答中的问题2 来确定？就哪四个问题举个例子啊：第一，基因毒性，我怎么判断是基因毒性？  第二点 低剂量既可以产生生殖反应或发育反应，这一点怎么判断。第三，低剂量即可能会导致目标器官严重毒性怎么判断。 第四，具有高药效的化合物。


4、请看MHRA给我们的回复我们该怎么办？

There was no reference to theEMA toxicological Guidelines in either the Cleaning Validation Plan (CVP) orthe Cleaning Validation Guideline SOP-QA050 A01 and no toxicology studies havebeen carried out.

            我们回复我们将升级我们的清洁验证主计划

然后下面是第二次回复

Inspectors comment:

Please confirm that you will take into account the latest Q and As (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)  http://www.ema.europa.eu/docs/en ... /01/WC500219500.pdf   and your understanding of this document.  

请老师们根据问题，知道一下，非常感谢

冷血无情

刘辉宾 发表于 2017-10-30 10:09
我们现在使用的就是这个方法，这不MHRA又提出了现在这个。

坦白说 MHRA自己也不知道咋搞 感觉他们也把自己绕进去了。。。去年年初认证 倒是查到了ADE数值 煎茶官问问哪来的 答曰向贵国先进药企中国区分公司同行咨询的 人家建议以后自行确定此类参数
确定你麻皮啊 不得花钱啊 大家各自都花钱 谁买单啊
当然 先进公司是领军人物 自当表率先锋

beiwei5du

首先确定这个EMA问答非最终版，仅仅是一个draft文件，在2017年6月EMA组织开了一个会。有考虑说道撤回这个EMA Q&A的问题。下文是ISPE专家参加该会议的的总结的一部分，你也可以在EMA网站上看一下他们开的这个会议的summary
  Finally, the question of whether the draft Q&A  document should be withdrawn was considered. Since consultation had already occurred, it should be self-evident that the document does
not provide the definitive regulatory position. Nevertheless, the EMA agreed that some might understand it to be a final position, and so will consider their next steps with some urgency.
—John Berridge, ISPE Advisor
同时《Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufa cture of different medicinal products in shared facilities》，以及《Questions  and a nswers on implementation of risk based prevention of cross contamination in production and ‘Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities’ (EMA/CHMP /CVMP/SWP/1 69430/2012) 》是用于做risk identification以确定不同产品是否共线。如何你们是一般的non-highl hazardous的，你需要证明的话：
一个方法是使用OEL或者OEB数据计算provisional PDE或叫priliminary PDE以用于其是否是highly hazardous判断（ If the resulting PDE value is 10 µg/day or lower the product should be considered as highly hazardous），如果能证明non-highl hazardous的，那么按照Q4的问答，并且查询你产品的therapeutic window （治疗窗），并且查询一下上限是否高于therapeutic dose(治疗剂量）至少个数量级（也就是10倍或以上），那么直接使用1/1000最小日剂量以及下一个产品的10ppm（选取最小值）。
另一个方法就是相关的毒性数据，做相关的问答2排除法的话，比如申报注册时的SmPC等等（这个在各国国家评审部门的public assesment report里面可能有，找原研药的评审报告看看）
(注意priovisonal PDE或者叫priliminary PDE仅仅是作为判断，如果是判断为高活性的话，那么需要按照EMA共线文件的公式进行formal PDE计算的）
需要查询相应的毒性资料，你可以参考一下：

happygods

产品毒理学数据是否可以用LD50来考虑？

生活不止眼前

happygods 发表于 2017-10-30 10:01
产品毒理学数据是否可以用LD50来考虑？

您看一下这是原话
Q5. Is the use of LD50 to determine health based limits acceptable（HBEL）?
是否可以使用LD50来计算基于健康的限度？
A: No, LD50 is not an adequate point of departure to determine an HBEL.
不可以，LD50用于计算HBEL是不充分的。

happygods

刘辉宾 发表于 2017-10-30 10:04
您看一下这是原话
Q5. Is the use of LD50 to determine health based limits acceptable（HBEL）?
是 ...

我。。。。落后了。。

老道

很多老产品是查不到毒性数据，LD50都查不全。没办法，就根据产品特性评估，用最低日剂量法或是10PPM吧。

生活不止眼前

老道 发表于 2017-10-30 10:07
很多老产品是查不到毒性数据，LD50都查不全。没办法，就根据产品特性评估，用最低日剂量法或是10PPM吧。

我们现在使用的就是这个方法，这不MHRA又提出了现在这个。

静水蓝心

帮你顶

sunweihuacg123

从你提供的信息看，你们是API工厂，API工厂是没有毒性数据的，但是你们销售的客户会有临床前的毒性数据。可以问你们的客户要

老道

现在清洁验证有点过了，残留量按10PPM其实已经相当安全，如果再加上取样位置、方法的良好设计，几乎可以说基本不用担心交叉污染带来的风险。
使用其它方法除了增加各种文字官司，到底起了多大作用真不好说。

生活不止眼前

老道 发表于 2017-10-30 10:07
很多老产品是查不到毒性数据，LD50都查不全。没办法，就根据产品特性评估，用最低日剂量法或是10PPM吧。

具体怎么评估呢？？？

生活不止眼前

老道 发表于 2017-10-30 10:07
很多老产品是查不到毒性数据，LD50都查不全。没办法，就根据产品特性评估，用最低日剂量法或是10PPM吧。

产品特性指那些方面呢？

冷血无情

@roadman 没办法啊 我已经尽量想好措施了。。。提前问了我们的合作方 他们也没有办法 包括检查之前他们的最后一次审计 也问了这个问题 都没有合理的办法。。。我只能拿英方最牛逼的企业中国分公司打感情牌了。。。

beite12

ADE  PDE，看着好，但是操作起来，真的有难度啊！
我们还是10PPM  1/1000这2个

生活不止眼前

beite12 发表于 2017-10-30 11:47
ADE  PDE，看着好，但是操作起来，真的有难度啊！
我们还是10PPM  1/1000这2个

我们用的也是这两个，这次检查，检察官新提出来的，真的是不好操作

生活不止眼前

beite12 发表于 2017-10-30 11:47
ADE  PDE，看着好，但是操作起来，真的有难度啊！
我们还是10PPM  1/1000这2个

我们用的也是这两个，这次检查，检察官新提出来的，真的是不好操作

ptq518

找不到毒性数据如果是基因毒性化合物，可以用基因毒性阈值1.5μg/day来代替PDE/ADE进行计算限度；另外还可以根据化合物结构是否存在疑是基团进行毒性评估（参考APIC清洁验证指南）将化合物分为三类：1、疑是致癌物，TTC（毒性阈值）取1.0μg/day；2、疑是高活性或高毒性化合物，TTC取10μg/day；非致癌、非高毒性、非高活性化合物，TTC取100μg/day；

ptq518

全面毒性评估还可以通过职业接触限值OEL来判断，如果OEL小于1μg/m3应按高有害物质来对待，如查不到OEL值，可以根据口服剂型的最小日治疗剂量来估算：OEL（μg/m3）=TDD（口服剂型的最小日治疗剂量，μg/day）*0.3/30/10，其中0.3表示口服剂型的生物利用度仅为呼吸道给药途径（OEL值是表征吸入途径的）的30%，30是由毒理学家给定的一个综合不确定因子，10是一个工人一天8小时呼吸平均所吸入的空气量（m3）

生活不止眼前

ptq518 发表于 2017-10-30 12:20
全面毒性评估还可以通过职业接触限值OEL来判断，如果OEL小于1μg/m3应按高有害物质来对待，如查不到OEL值， ...

感谢您的回答

kakahuafs

有专业的意见分享吗？