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[一致性评价] 【有奖征集】小试,中试到放大生产的常见问题及解决

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宗师
发表于 2017-10-31 11:51:39 | 显示全部楼层 |阅读模式

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药品,
从小试,中试到放大生产会出现很多问题。

现发此贴征集,汇总供各位蒲友参考,回复有奖。

抛帖引问,先汇总一些。

不同品种,剂型小试,中试到放大生产常见问题和解决方法。把处方筛选和工艺参数筛选工作做充足,在生产出现问题时能够准确的判断解决问题的方向。 (例如关键辅料的加入量从少到多对制剂的影响;关键工艺参数(温度,时间等)的可行性范围,超出范围下限会怎样影响制剂,超出上限会怎样影响制剂等。)充分了解和掌握原辅料的性质,熟悉小试和生产的设备(小试和生产设备原理最好一致)。

1.原料药待收集

2.中药提取
待收集

3. 片剂

片剂的制备方法主要有湿法制粒压片法、干法制粒压片法、粉末直接压片法这三种,最常用的是湿法制颗粒压片法。

主要工艺步骤有粉碎、混合制粒、干燥、整粒、混合、压片和包衣。

粉碎:一般不会出现问题

粘合剂:粘合剂溶液的加入量,从小试到放大,比例是更大还是更小?例如,小试粘合剂溶液用量是粉末量的10%,放大10倍后,一般是12%,还是8%?
因为制粒系统或参数不一致,所以达到相应润湿度,需要溶液不一样,一般放大后需量略小。

如果是粉末添加,建议10%不要改变,根据制粒情况适量变动润湿剂的用量。否则处方变动,对后续影响较大。

混合制粒:这是比较关键的步骤,也经常出现问题,首先要测试能够混合均匀的时间,混合不均匀,含量会不合格;其次,粘合剂润湿剂的加入量,和小试不是单纯的加倍关系,要摸索,加少了可能会造成细粉多,不成粒,流动性不好,加多了制备的颗粒太硬影响压片,或者物料结块影响收率;机器的搅拌和剪切速度以及时间要摸索,小试中得不到这些参数,这些参数也影响所制备颗粒的质量。

对于制粒完过筛,我遇到过特别腻筛的,因为物料本身原因。粘合剂是水,比例是物料重的45%(经比例摸索得出较好的),制粒后过筛在中试放大特别堵(正常的24目),解决方式为,先过10目筛把物料颗粒整碎一点,烘干(水分3%以下)后再用24目整粒,效果良好。

目前做的缓控释制剂,由于本身API有液体,加入乙基纤维素后比较黏,用做粘合剂。小试处方以筛完,放大中试怕粘合剂损失过多,还未找到稳妥的办法。小试粘合剂配在烧杯内,制粒都要把物料加入烧杯使劲搓才能把粘合剂基本转移出来。

干燥:主要是水分的控制,因为换了机器,批量也增大了,干燥时间需要重新摸索。颗粒水分过低在压片时可能会造成松片,掉盖、裂片等现象;颗粒水分过高在压片时可能会出现粘冲现象。

整粒:一般不会出现问题

混合:需要摸索混合时间,混合不均匀会造成含量不合格;混合时间过长可能会造成细粉过多,根据所用辅料的不同也会出现别的问题,例如润滑剂用硬脂酸镁的,混合时间过长会影响片剂的溶出。

压片:可能会出现的问题比较多,下面分类进行说明。

松片:机器原因(主要是机器参数设置问题,片厚没调好,车速过快等)、颗粒水分过少,润湿剂粘合剂用量不足等。

粘冲:颗粒水分过多、冲模表面粗糙、润滑剂加入量不足(小试压片时间段不易体现这个问题)等。

裂片、掉盖:机器原因(主要是机器参数设置问题,片厚没调好,车速过快等)、颗粒细粉过多、颗粒过粗或过细、颗粒过干等。

片重差异超限:颗粒流动性差、润滑剂加入量不足(小试压片时间段不易体现这个问题)、机器原因(下冲膜下降不灵活、加料器堵塞)等。

崩解时限超限:粘合剂用量过多、颗粒粗硬、压力过大导致片硬度大、疏水性粘合剂混合时间过长等。

变色或花斑:物料引湿或者氧化(控制环境温湿度)、制粒时有色物料混合不均匀等。

包衣:有些品种涉及包衣,这一工序可能出现的问题比较多,下面分类进行说明

片子粘连和剥落:包衣液加入速度过快,未能及时干燥,导致片面粘连。

起皱:主要是干燥不当引起的,衣膜尚未铺展均匀,已被干燥。

崩边:包衣液喷量少,包衣锅转速快而导致片心边缘附着的包衣液少造成的

4. 胶囊和散剂

胶囊剂从小试到生产的常见问题主要取决于其内容物,胶囊剂的内容物有很多种,常见问题也各不相同。在同一设备上分两次进行胶囊填充,博世、伊马、ACG都有,可以解决微丸混不均和振动分层问题,生产稳定性高。

内容物为颗粒或者粉末:物料的流动性决定装量是否稳定。颗粒制备过程常出现的问题与片剂混合制粒工序相似。

内容物为微丸:常见问题就与微丸相似。
如果微丸最终确定的处方是两种不同的丸子混合在灌装胶囊,在中试过程,怎么保证两种丸子是否按照比例混合均匀。

方法一:选用适合的设备。两种微丸分别采用不同的加料口加料最后混合填充,参考博世的设备;

方法二:两种丸子做成大小均匀接近,这样能尽量减少混合后的解离。

内容物为片子或者小片:常见问题就与片剂相似

散剂从小试到生产的常见问题主要就是混合均匀和流动性的问题,混合工序的参数需要摸索。

5. 软膏

混合不均匀:混合时间短,要摸索合适的时间。

装量不稳:灌装温度不合适或者有气泡(保持适宜的真空度)引起的。

6.乳膏

乳化不充分:乳化时间短。

结块或者破乳:乳化时间过长,冷却不均匀。

乳化过程中产生气泡:真空度不够、搅拌速度过快、物料量太少。

装量不稳:与软膏相似

含量偏高或者偏低:水的追加量不适宜。


7.脂质体制剂:

缓控释制剂,从小试到放大工艺,要调整的因素更多。如脂质体的成膜状态直接影响水化效果,水化效果又会影响脂质体的粒径和包封率。放大实验后,脂质体的粒径增大切分布范围增宽,包封率降低。

脂质体的放大实验。小试工艺采用薄膜分散法制备,成膜状态和水化都很好,高压均质后粒径在100nm以内且分布均匀,但小试样品冻干就是实验室常用的冻干设备,无法设置程序升温的过程,所以小试样品的外观有轻微塌陷,有的还出现喷瓶。

放大工艺时,脂质体成膜状态比较差,脂质膜较厚,不容易水化,且有些成大块从瓶壁洗脱,分散困难,要超声很长时间同时需要过筛之后,才能进行高压均质,另外还要增加均质循环次数。在水化过程中加入钢珠,能加快水化速度和减少块状物的产生。冻干车间一般都是程序冻干,摸索合适的程序,能使冻干样品外观较好。

8.冻干制剂

9.小容量注射液

10.大容量注射液






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药徒
发表于 2017-10-31 15:38:51 | 显示全部楼层

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我接触的不多,之前做过一个原料药的中试放大试验,但是那个品种比较简单,基本步骤就是个合成和精制,其中合成这边分成溴化,缩合,成盐,精制分成一次,二次精制,大致步骤就是这样,我简单说下这几步在放大生产之后出现的问题,不对的地方还请各位大神指教
溴化:溴化这一步相对来说,是比较简单的,最主要的控制点就是,反应温度,真空度,转速,因为我们的反应釜转速是不可控的,恒定,所以,这里没什么可说的,温度方面,我们经常出现的问题就是反应过程中温度过高,或者过低,温度过高会造成过激反应,导致最终的半成品中含有大量衍生物,影响缩合,温度过低,造成反应不完全,半成品中含有一些未反应完全的物料;另外,真空度方面,过大,容易造成物料被抽走,过小,会导致反应生成的蒸汽无法及时被抽走;中试的时候的一些经验,并不能完全的应用到放大生产中,一些中试试验可行的方法,到放大生产的时候就不适用了,还有就是,从中试到放大生产,大体上来说是加倍量投料,但是,许多时候并不是简单的成比例加倍,一些溶剂的添加并不是简单的加倍,这个数据需要在生产过程中去摸索;
缩合,在这一步,很大程度上与上一步的半成品有关系,如果溴化的半成品中含有大量衍生物,在这一步,缩合的过程中会造成严重的结渣,反应釜壁上会出现大量的硬块,这个在小试中试的过程中并不严重,但是,放大规模生产的时候,这个问题就非常严重,如果溴化的半成品中含有溴化的原料,在缩合的过程中,根本无法完全反应,甚至根本不参与反应,造成的结果就是缩合出来的半成品量非常少,远低于预期,而且,质量非常差,严重影响收率,除此之外,这一步所使用的溶剂对反应的影响也是非常大的,所用溶剂的沸点过低的话,造成的结果就是反应不完全,甚至到最后,就没什么反应物,至于过高,我们并没有遇到过,放大生产后的缩合过程,温度控制也是一个问题,因为反应釜的体积扩大了,温度分布的均匀就成了问题,很容易造成四周温度过高,而中心温度较低,尤其是上层的中心,这样就容易生成大量沉淀,最终在反应釜底部形成硬块,这里,选用合适搅拌桨也是非常重要的,搅拌桨的选用,小试,中试并不能提供帮助;
成盐,在这一步,我们出现的最主要的问题是提前成盐,或者说提前结块更准确,因为在成盐这一步,我们有两小步,分别是调酸,和调碱,按照我们的工艺要求,调酸之后,半成品应该成粘稠油状物,在中试过程中并没有出现提前结块的问题,而在放大生产后,经常性的出现,最终的结果就是,由于量的增加,加入大量的酸,反应时会产生大量的热量,而半成品中的水被反应产生的热量蒸发带走,导致了提前结块,根本不是成盐,解决的办法就是在调酸的时候,网反应釜的夹层中冲入自来水,给反应釜降温,然后,加酸的速度降低,不要那么快;第二步是调碱,在这一步,出现的最大的问题就是水分析出,因为,调酸的过程中会有大量水加入,但是,蒸发走的却很少,因此,大量的水在调碱这一步会析出,如果提前结块了,那就不说了,直接是废料,如果是调酸后正常的,在调碱的时候,出现无水析出,可能的原因就是PH调过了,加碱液,过量,其他原因,我们猜测,温度也是一个;
精制:两次精制,第一次精制容易遇到的问题就是不溶解,原因可能是溶剂不达标,或者温度过低,分布不均匀,另外,就是杂志量过大,二次精制,会加入活性炭,经常出现的问题就是精制品泛黑,不析出,泛黑的原因就是滤器漏碳,没有其他原因,不析出,也是同样的,杂质量过多,还有就是活性炭加多了,都被吸附了,还有就是溶剂中的水过多,因为,我们做的是一种极易溶于水的原料。
以上,是根据我之前坐过的一个品种的原料药来说的,不代表所有,希望大神在多多指教指教

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药徒
发表于 2017-10-31 13:11:08 | 显示全部楼层

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干货,正好这几天第一次接触中试放大
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药徒
发表于 2017-10-31 13:12:23 | 显示全部楼层

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前来学习,希望各位高手继续!
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药生
发表于 2017-10-31 13:46:43 | 显示全部楼层

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原料咋整呢?
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药徒
发表于 2017-10-31 13:51:25 | 显示全部楼层

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围观 学习下  
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药徒
发表于 2017-10-31 14:13:38 | 显示全部楼层

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前来学习,谢谢分享
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发表于 2017-10-31 17:30:15 | 显示全部楼层

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期待更多实例学习
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药徒
发表于 2017-11-1 08:50:45 | 显示全部楼层

其实,原料药从中试到放大工艺生产,绕不开的几个关键因素就是:投料中原辅料的放大比例,反应釜扩大后的温度控制,搅拌桨的选用,如果是真空环境就是放大后的真空度,如果是加压反应就是反应釜内压力,溶剂的选用,精制过程中的温度控制,吸附材料的加入量,结晶以及重结晶的方式
先说投料量的放大比例,这个扩大工艺生产的时候,原辅料的投料量并不是完全的按比例放大投料,有些辅料的用量会低于比例放大的量,有些会高于比例放大的量;
温度控制,反应釜变大后,原有的温控方式已经无法作为参考,大型反应釜相比较中试所用的小型反应釜,无论是升温速度,降温速度,以及温度分布都是不太一样的,这个时候,就需要去从实际生产中来摸索了,因为这样的温度变化肯定会对你的合成带来影响的;
搅拌桨的选用,化学合成所用的搅拌桨有多种形式,不像中试,基本上所用的桨的样式并不多,而且,小型反应釜很容易就可以桨其中的物料给搅开,但是大型反应釜因内容积大,内容物多,并不能很轻松的就让其中物料被搅动均匀,因此,根据你们合成反应的所需条件,选用合适的搅拌桨也是非常重要的;
真空度以及内压力,这个针对一些需要加压反应或负压反应的状态,与温度控制比较类似,因为反应釜体积的增加,无论是加压速率还是减压速率都不能与小型反应釜相比,同时,压力保持也是无法与中试的时候相比,这些情况下,中试的数据只能给你参考,更多的,需要在投料过程中摸索;
溶剂的选用,有些溶剂分为多个级别,每一个级别的沸点或者说起沸点并不一样,你的合成反应最合适的是其中某一个起沸点的级别,这个时候,中试的数据会给你很大的帮助;
精制中的温度控制,这个与之前的温度控制类似,就不多说了;
吸附物的添加,这个最常用的无非就是活性炭了,用途无非就是脱色,吸附杂质,但是,加入的量需要考虑,是等比例放大?还是什么?这个可不一定,活性炭这种东西,加的少了,效果不好,多了,可能会连你的精制品都给吸附了;
结晶及重结晶的方式,这个可以简单点理解,就是冷却的方式,可能中试的时候,使用自来水来冷却就足够了,或者说自然冷却也没问题,但是,放大工艺后是不是还适用,那可不一定,量的增加,如果还是用原来中试的方式冷却,不一定能达到中试时候的效果,所以,这个时候,需要认真考虑,是不是需要选用其他冷却方式,比如低温盐水,冰水等等
以上只是一些粗略的见解,不合适的别见笑,多多指教
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药生
发表于 2017-11-1 14:00:50 | 显示全部楼层
非常感谢!
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发表于 2017-11-21 12:24:22 | 显示全部楼层

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干货,长知识了,谢谢分享
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发表于 2017-11-21 12:53:16 | 显示全部楼层
最近在做一个品种的放大,湿法制粒,干燥采用沸腾干燥。放大时候遇到问题了,湿法制粒结束后和小试的状态差不多,真空上料,风机开小了(20HZ)物料不能上料到沸腾干燥机里面,只能把风机开到50HZ,物料全部到沸腾干燥机后再调小风机,但是干燥后,粒径分布和小试时候差距很大,细分变多差不多30%,后续的压片溶出也会变慢。分析原因是,干燥时候因为风机开的比较大,颗粒撞击机壁粉粹了。遇到这种情况该怎么解决呢,大家有什么建议呢?
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药生
发表于 2017-11-21 12:55:38 | 显示全部楼层

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最小配置量?
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发表于 2017-11-21 13:30:01 | 显示全部楼层

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中试放大的处方量,液体制剂辅料加入溶解的顺序都与小试大不同。小试由于量小通常实验室里操作就称量后同时加入溶剂溶解。而中试放大基本采取各单组份分别溶解后再混合。
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发表于 2017-11-27 14:28:21 | 显示全部楼层

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学习了,以后多注意,认真总结!
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药徒
发表于 2017-11-27 14:57:01 | 显示全部楼层

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本帖最后由 华重楼 于 2017-11-27 15:08 编辑

总结中:可见异物根据不同异物性状分析可能的来源进行排查:1.例如纤毛(来源包括但不限于:洁净服、环境温湿度、人员穿戴操作规范性、空调系统、层流完好性等);2.白点(来源包括但不限于:瓶塞的清洁度、配液灌装系统的清洁、度、原辅料的质量、过滤系统的完整性、人员穿戴操作规范性、空调系统、层流完好性、环境温湿度等);3.玻璃屑(来源包括但不限于:瓶子清洁度、设备运行状况、瓶塞盖的匹配性等)。
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发表于 2018-1-28 11:07:10 | 显示全部楼层

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围观,学习中
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发表于 2018-1-29 11:26:07 | 显示全部楼层

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学习学习,我也之前干过固体制剂
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药士
发表于 2018-3-23 16:56:35 | 显示全部楼层

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过来学习一下
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发表于 2018-4-3 12:42:43 | 显示全部楼层

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初入行业,过来学习
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