蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者

搜索
查看: 41100|回复: 56
收起左侧

[行业动态] 【原创】该如何看待华海药业缬沙坦事件

  [复制链接]
药徒
发表于 2018-7-8 21:20:00 | 显示全部楼层 |阅读模式

欢迎您注册蒲公英

您需要 登录 才可以下载或查看,没有帐号?立即注册

x
本帖最后由 道路漫长黑暗 于 2018-7-8 21:21 编辑


一、发生了什么事?
    作为这个周末最火的新闻,07.05EMA发布公告,华海药业供应的缬沙坦原料未知杂质中发现极微量的基因毒性杂质亚硝基二甲胺(以下称NDMA),并据此在成员国召回使用华海药业供应缬沙坦原料生产的药品。华海药业随即在07.07发布公告披露相关信息。

二、有什么直接影响?
    根据华海药业公告,在发现该情况后公司立即停止了现有缬沙坦原料药的商业生产,对库存进行了单独保存,暂停所有供应,并向客户和相关监管机构进行了主动告知(注意是主动告知,与EMA公告的“The review was triggered after the company detected an impurity...”相符),这是已发生的影响。对于按照原工艺生产的缬沙坦原料药尚未被客户用于其制剂产品的,如有不符合各监管机构新制定的行业标准的,公司可能面临客户要求退换货的风险。对于按照原工艺生产的缬沙坦原料药且已经被客户用于其制剂产品的,如有不符合各监管机构新制定的行业标准的,公司可能面临因客户对产品进行召回而引致的附带责任风险,这是潜在的影响,消息一出华海股价连续下跌。

三、事件的真相到底是什么样的?(注意:以下内容结合了个人推测。)
1.既然是华海药业自己在研究中发现的NDMA,华海为什么要研究?  
    按照公告所说:“公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中,在未知杂质项下,发现并检定其中一未知杂质为NDMA。”看起来像是华海给自己挖了个坑,但问题在于根据EMA 关于基因毒性杂质限度指南的问答,并不要求对已批准销售的产品进行基因毒性杂质再评估(If a manufacturing procedure for API remains essentially unchanged a re-evaluation with respect to the presence of potentially genotoxic impurities is generally not needed. )。要知道在未知杂质中成功发现并检定一种极微量的杂质是非常困难的,困难到不是非常刻意的去寻找根本就发现不了,这说明华海对NDMA的研究检定可能是主动、刻意进行的。

2.极微量NDMA在缬沙坦中的存在是个例还是普遍存在的?  
    华海药业公告中说明:“经调查该杂质系缬沙坦生产工艺产生的固有杂质,含量极微,且就业内采用的相同生产工艺而言,具有共性”。作为上市企业信批公告是非常严肃的,说是“共性”问题就一定要有相应的依据支持。况且缬沙坦作为大宗原料药,各企业技术细节或有不同,总体的工艺路线应该是基本一致的,如此一来即便想证明自己没有也不容易呢。

3.发现缬沙坦NDMA问题后华海做了什么?
    我们还是根据华海药业信披公告内容分析,在发现问题后华海药业做了三件事情。第一对现有生产工艺进行优化,新工艺能够避免在生产过程中产生杂质NDMA。由于不涉及注册重大变更,公司预计将在短时间内采用新工艺恢复生产以保障市场的正常供应(注意短时间内恢复供应)。第二对其他沙坦类产品进行了评估,因生产工艺不同,确认其他沙坦类产品中不存在该NDMA杂质。要知道这两件事可都不是短时间内可以完成的,说明华海在NDMA问题上是有充分准备的,这种从容也侧面印证了华海对缬沙坦NDMA杂质的检定是主动、刻意进行的推断。最奇怪的是第三件事,华海药业正积极与包括FDA在内的各国监管机构进行主动沟通,希望尽快能够制定出原料药中关于NDMA杂质可接受控制限度的行业标准。既然华海药业已经确定新工艺能够避免在生产过程中产生杂质NDMA,那直接改工艺不就好了吗,为什么一定要把NDMA定入标准呢?这再次印证了华海药业推动缬沙坦NDMA事件的推断。试想,由于没办法制定一个准确的定量标准,大概率会将TTC(毒理学关注阈值threshold of toxicological concern)1.5微克/天作为标准,此时有能力研究、检定缬沙坦原料中NDMA杂质的企业还剩下多少,有能力将限度控制在TTC以下的又剩下多少?

四、缬沙坦事件发生后EMA做了什么?
    EMA的行动我们同样根据其公告(EMA reviewing medicines containing valsartan from Zhejiang Huahai following detection of an impurity)来分析,第一在成员国召回使用华海药业缬沙坦原料生产的药品。第二,调查上述药品中NDMA杂质的水平并评估对患者的影响,以及在该公司后续批次产品中降低或消除NDMA杂质的措施(注意还是华海药业...from future batches produced by the company)。第三,告知患者相应的信息,大意是:药品中发现了一个预期外的杂质,只有一部分受影响并且召回了,药别停(也可能会换药),有疑问问医生,有消息我再告诉你。其实从告知患者的信息来看,EMA表现的有点轻描淡写,并没有把缬沙坦事件作为一个严重事件来对待。

五、EMA为什么只要求召回使用华海药业缬沙坦原料生产的药品?
    第一缬沙坦NDMA杂质事件是华海药业自己发现的,EMA只是被“告知”了,因此只有华海一家能确定存在问题。虽然华海药业说这是“共性问题”,但其他的企业由于研究、鉴别、检定工作的技术复杂度,目前还没有直接的证据,只能说后续会评估其他缬沙坦药品是否受影响(the review will also consider whether other valsartan medicines may be affected.指使用非华海药业原料的缬沙坦药品)。第二避免市场短缺风险,缬沙坦NDMA杂质事件发生后,EMA刻意对华海药业的缬沙坦与其他企业的缬沙坦进行了切割,使市场不至于立刻断供,这也印证了EMA并没有把缬沙坦事件作为一个严重事件来对待的推断。华海药业说NDMA杂质是缬沙坦工艺固有杂质,EMA就偏偏写这是非预期的并且可能与工艺变更有关(The presence of NDMA was unexpected and is thought to be related to changes in the way the active substance was manufactured.注意强调变更)。

六、缬沙坦原研企业诺华做了什么?
    华海药业缬沙坦事件发生后,尽管EMA明确表示只召回由华海药业供应缬沙坦原料的药品(...recalling medicines containing valsartan supplied by Zhejiang Huahai.)但诺华却跟着召回了(Novartis, the company that originally developed the drug, said Sandoz valsartan and valsartan/HCT film-coated tablets are being recalled since they do not meet our high quality standards.”山德士是诺华子公司)。这里有两种情况,第一华海药业作为诺华的供应商导致诺华被包括在了召回清单中,通常作为原研企业,出于保密和竞争等需求其API通常自产或授权特定企业生产,原料由华海供应的可能性较低。第二,诺华药业在缬沙坦NDMA事件中发现了危机,在EMA不要求的情况下主动发起了召回。那什么样的危机会使诺华甘冒损失主动进行召回呢?我们假设缬沙坦事件是华海药业基于企业战略顺水推舟引导的,当NDMA被成功定入缬沙坦质量标准,没有能力研究、检定的供应商首先退出,市场重新洗牌,在不能把市场蛋糕做大的情况下,先把分蛋糕的人变少有何不可。接下来一段时期内剩余的缬沙坦供应商都存在NDMA杂质,华海药业却规避掉了(在专利的限制下,前人走过的路都是死路),相当于利用NDMA杂质对市场上的产品强制进行了层次划分,这可能才是诺华主动跟进召回行动的原因吧。更进一步推测,其他沙坦类产品不受影响这个结论可是华海药业告诉你的,会不会在必要的时候又有影响了呢,会不会又冒出来NDMBNDMC杂质呢?

    在国内市场变成比惨大赛的时候,华海在持续布局美国市场;等大家反应过来一窝蜂涌入美国市场的时候,华海挑战专利成功了;以华海药业在沙坦类市场的实力和地位,推进NDMA杂质成为该产品的技术壁垒、标准壁垒奇怪吗?

    蒲公英原创文章,转载请注明作者和原始出处。



本帖被以下淘专辑推荐:

回复

使用道具 举报

药徒
发表于 2018-7-9 10:25:42 | 显示全部楼层
我觉得楼主在一派胡言,不喜勿喷,哪个公司傻到自己把自己作死的,通告仅仅是通告而已,背后的隐情只有当事的老板、质量体系人员、销售知道,楼主敢说这不是客户投诉引发的召回?谁都不知道,联想到SANDOZ的召回,我看八九不离十。杂质的来源在哪里?是怎么控制的?有没有按照日剂量的标准控制?不能仅仅一片长篇大论就把关键的问题给隐盖了。还有就是这些召回的损失仅仅只是几千万?我觉得华海这近5年的利润投进去都缓不过来。我只希望华海能通过这件事情自己吸取教训,多看看,多想想,多学习,不能盲目自大了,要不一个优秀的企业也离衰落不远了。不喜勿喷,个人观点。
回复

使用道具 举报

药徒
发表于 2018-7-8 21:53:32 | 显示全部楼层
楼主分析得有道理
套路这么深?!
回复

使用道具 举报

药徒
发表于 2018-7-8 22:07:42 | 显示全部楼层
华海到底也没提NDMA杂质的检测数据,按照≤1.5微克/天,不知是大了还是小了
回复

使用道具 举报

药士
发表于 2018-7-8 23:07:00 | 显示全部楼层
企业战略,顺水推舟?
回复

使用道具 举报

药士
发表于 2018-7-9 05:59:04 | 显示全部楼层
这个个人推测逻辑也是醉了
回复

使用道具 举报

药徒
发表于 2018-7-9 06:20:40 | 显示全部楼层
突然看到了一种从不一样的角度分析,看了两遍,听起来似乎也有很多道理,像华海这样的企业,布下这么大一个局也是可能的。如果真的是这样,决策层还是具有相当强的勇气的,说明华海内部聚集了不少可以说世界顶级的技术人才。作者也是实实在在的高手,佩服

点评

这个消息与华海大股东减持同时放出,不知是何用意  详情 回复 发表于 2018-7-9 12:46
这个逻辑仅仅是异想天开!  发表于 2018-7-9 06:45
回复

使用道具 举报

药士
发表于 2018-7-9 07:03:16 | 显示全部楼层
本帖最后由 beiwei5du 于 2018-7-9 07:08 编辑

诺华的召回,据其官网报告是这样的,应该是包装上面的问题,可能也是巧合时间点。仅供参考:

Recall of Zofran and Entresto Packages

Novartis Pharmaceuticals Corporation (“Novartis”), in cooperation with the U.S. Consumer Product Safety Commission (“CPSC”) and Food and Drug Administration (“FDA”), is voluntarily implementing a CPSC-approved corrective action plan for the following product packages distributed in the United States. This action is not a result of any quality or safety concerns with the medications for their intended use.
The blister cards in which these products are packaged are not child-resistant, posing a risk of harm if the tablets are swallowed by children. Products in bottles are NOT impacted.


Sandoz recall of select blister packages of products in the U.S. due to packaging requirements for child resistance. Corrective action on packaging required.

  • Sandoz Inc has implemented a voluntary recall and notice of corrective action after discovering certain blister card packages distributed in the U.S. do not meet U.S. child-resistant packaging requirements, posing a risk of harm if the tablets are swallowed by children
  • Products dispensed in bottles are NOT impacted by this recall
  • There are no quality or safety issues with the medicines for their intended use
  • Patients should immediately secure impacted blister card packages and their contents to keep out of the sight and reach of children
  • Patients should continue to use the medicine as prescribed and call 1-888-NOW NOVA (1-888-669-6682) for important information on corrective actions
回复

使用道具 举报

药士
发表于 2018-7-9 07:38:39 | 显示全部楼层
回复

使用道具 举报

药徒
发表于 2018-7-9 08:00:21 | 显示全部楼层
厉害了我大中华的海
回复

使用道具 举报

药徒
发表于 2018-7-9 08:14:26 | 显示全部楼层
步步设计,套路深,手段高


论坛发金币帖子任意门
https://www.ouryao.com/forum.php? ... &fromuid=295574
论坛秘笈:每周赚1000积分不再是神话
https://www.ouryao.com/forum.php? ... &fromuid=295574
新手30分钟赚取200积分标准操作规程
https://www.ouryao.com/forum.php? ... &fromuid=295574
回复

使用道具 举报

药徒
发表于 2018-7-9 08:26:07 | 显示全部楼层
是谁阴谋了谁?
回复

使用道具 举报

药士
发表于 2018-7-9 08:29:35 | 显示全部楼层
也是醉了!sandoz为什么也有相关的药品被纳入到芬兰的召回名单中???同时发现以前的报道中novartis表述就本身不清楚,不知道他们是在搞基吗??
Finnish regulators pull high blood pressure meds over cancer concerns
• Valsarstad (Stada Nordic)
• Valsartan Actavis (Actavis Group PTC ehf)
• Valsartan Orion (Orion Pharma)
• Valsartan ratiopharm (Ratiopharm GmbH)
• Valsartan Sandoz (Sandoz A/S)
• Valsartan/hydroklorotiazid Actavis (Actavis Group PTC ehf)
• Valsartan/hydrochlorothiazide Orion (Orion Pharma)
• Valsartan/hydrochlorothiazide ratiopharm (Ratiopharm GmbH)
• Valsartan/hydrochlorothiazide Sandoz (Sandoz A/S)
• Valsarstad Comp (Stada Nordic)


Commonly prescribed heart drug is recalled in 22 countries
Valsartan is off-patent and is used as a component of other generic medicines. Novartis, the company that originally developed the drug, said Sandoz valsartan and valsartan/HCT film-coated tablets are being recalled since they “do not meet our high quality standards.” Pharmacies in the UK are advised to recall valsartan batches containing medicines made by Dexcel Pharma Ltd and Accord Healthcare.
回复

使用道具 举报

药士
发表于 2018-7-9 08:31:14 | 显示全部楼层
消息一出华海股价连续下跌。
虽然我不炒股,但这句很吸睛。
回复

使用道具 举报

药士
发表于 2018-7-9 08:44:17 | 显示全部楼层
当NDMA被成功定入缬沙坦质量标准,没有能力研究、检定的供应商首先退出,市场重新洗牌——这个话是不对的,现在还有哪家企业不能检测微量杂质啊,只要有对照品,怎么着都能搞出名堂出来
1.5ug/g,就是1.5ppm,很多残留溶剂,其实一类、二类限制使用级别的有机溶剂残留量与此相当,而农药残留则级别更低,ng/g,只要检测限和精密度能达到的GC就能分析。
回复

使用道具 举报

发表于 2018-7-9 08:47:27 | 显示全部楼层
提高技术门槛,把竞争对手搞死?
回复

使用道具 举报

大师
发表于 2018-7-9 09:55:11 | 显示全部楼层
对于这样的好文章,要顶
回复

使用道具 举报

药徒
发表于 2018-7-9 10:16:10 | 显示全部楼层
思路清晰,好文章,好分析
回复

使用道具 举报

药徒
发表于 2018-7-9 10:33:02 | 显示全部楼层
回复

使用道具 举报

药士
发表于 2018-7-9 10:36:30 | 显示全部楼层
zysx01234 发表于 2018-7-9 08:44
当NDMA被成功定入缬沙坦质量标准,没有能力研究、检定的供应商首先退出,市场重新洗牌——这个话是不对的, ...

1.5微克/天


g=天


好可怕
回复

使用道具 举报

您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

×发帖声明
1、本站为技术交流论坛,发帖的内容具有互动属性。您在本站发布的内容:
①在无人回复的情况下,可以通过自助删帖功能随时删除(自助删帖功能关闭期间,可以联系管理员微信:8542508 处理。)
②在有人回复和讨论的情况下,主题帖和回复内容已构成一个不可分割的整体,您将不能直接删除该帖。
2、禁止发布任何涉政、涉黄赌毒及其他违反国家相关法律、法规、及本站版规的内容,详情请参阅《蒲公英论坛总版规》。
3、您在本站发表、转载的任何作品仅代表您个人观点,不代表本站观点。不要盗用有版权要求的作品,转贴请注明来源,否则文责自负。
4、请认真阅读上述条款,您发帖即代表接受上述条款。

QQ|手机版|蒲公英|ouryao|蒲公英 ( (京)-非经营性-2014-0058 京ICP证150354号 京ICP备14042168号-1 )

GMT+8, 2024-3-29 14:36

Powered by Discuz! X3.4运维单位:苏州豚鼠科技有限公司

Copyright © 2001-2020, Tencent Cloud.

声明:蒲公英网站所涉及的原创文章、文字内容、视频图片及首发资料,版权归作者及蒲公英网站所有,转载要在显著位置标明来源“蒲公英”;禁止任何形式的商业用途。违反上述声明的,本站及作者将追究法律责任。
快速回复 返回顶部 返回列表