行政再审申请书

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市场监管总局等四部门关于开展妨碍统一市场和公平竞争的政策措施清理工作的通知

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药品注册(行政许可)行政诉讼一审证据核实情况
一审证据核实情况.pdf(159.41k)  
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2019-12-24 22:55 浏览 : 543 回复 : 18

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新年礼物-2
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[产品注册] 宫炎宁凝胶(生产)
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2019-12-25 07:37 浏览 : 171 回复 : 0

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妇产科最新发现——国家统编教材《妇产科学》中“慢性宫颈炎”章节的伟大变迁
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妇产科最新发现——国家统编教材《妇产科学》中“慢性宫颈炎”章节的伟大变迁——第一部分：
妇产科学第7版-第27章-宫颈炎症
妇产科学（8年制）2010-宫颈炎症-丰有吉
妇产科学第8版
•《妇产科学》第9版教材-宫颈炎症
妇产科学第7版-第27章-宫颈炎症.pdf(113.61k)
妇产科学（8年制）2010-宫颈炎症-丰有吉.pdf(320.87k)
《妇产科学》第9版教材-宫颈炎症.pdf(737.74k)
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2019-12-23 21:37

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妇产科最新发现——国家统编教材《妇产科学》中“慢性宫颈炎”章节的伟大变迁——第二部分：
中华妇产科学1999年
•妇产科学2002年
中华妇产科学.pdf(3957.21k)
妇产科学2002年.pdf(3764.31k)
2019-12-23 21:45

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妇产科最新发现——国家统编教材《妇产科学》中“慢性宫颈炎”章节的伟大变迁——第四部分：
临床诊疗指南 妇产科学分册-慢性宫颈炎
临床诊疗指南 妇产科学分册-慢性宫颈炎.pdf(276.53k)

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维药新药治疗子宫颈糜烂的临床研究指导原则
维药新药治疗子宫颈糜烂的临床研究指导原则.pdf(1450.81k)

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中药新药临床研究指导原则+第一辑-宫颈糜烂
中药新药临床研究指导原则+第一辑-宫颈糜烂.pdf(95.0k)

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[行业动态] 药品注册管理办法（征求意见稿）公开征求意见电子邮件发送情况
药品注册管理办法（征求意见稿）公开征求意见电子邮件发送情况
https://www.ouryao.com/forum.php ... &fromuid=317163
(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)

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  [行业动态] 药品注册管理办法（征求意见稿）-修改意见
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宫炎宁凝胶(生产)
[产品注册] 宫炎宁凝胶(生产)宫炎宁凝胶(生产)
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(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)
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了解一下

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北京市高级人民法院
行政判决书
（2015）高行终字第1690号
上诉人（一审原告）哈尔滨红豆杉生物制药有限公司，住所地黑龙江省尚志市尚志经济开发区紫杉路1号。
法定代表人王志国，董事长。
委托代理人涂毕声，北京市蓝鹏律师事务所律师。
委托代理人王志荣，北京市蓝鹏律师事务所律师。
被上诉人（一审被告）国家食品药品监督管理总局，住所地北京市西城区宣武门西大街26号。
法定代表人毕井泉，局长。
委托代理人杨翼飞，北京市中兆律师事务所西安分所律师。
委托代理人王海南，男，国家食品药品监督管理总局药品化妆品注册司调研员。
一审第三人上海开润生物医药有限公司，住所地上海市闵行区金都路4299号4幢1楼3室。
法定代表人王志国，董事长。
一审第三人黑龙江红豆杉药业有限责任公司，住所地哈尔滨市阿城区经济开发区五一东路2号。
法定代表人王志国，董事长。
上诉人哈尔滨红豆杉生物制药有限公司（以下简称红豆杉制药公司）因审批意见通知一案，不服北京市第一中级人民法院（2014）一中行初字第351号行政判决，向本院提起上诉。本院受理后依法组成合议庭，公开开庭审理了本案，2015年7月17日上诉人红豆杉制药公司的法定代表人王志国，委托代理人该张凤磊、朱晓坤，被上诉人国家食品药品监督管理总局（以下简称国家食药总局）的委托代理人王海南、杨翼飞，一审第三人上海开润生物医药有限公司（以下简称上海开润公司）、黑龙江红豆杉药业有限责任公司（以下简称黑龙江药业公司）的法定代表人王志国出庭参加了诉讼；2015年8月6日，上诉人红豆杉制药公司的法定代表人王志国，委托代理人涂毕声、王志荣出庭参加诉讼，国家食药总局的委托代理人及一审第三人出庭情况同第一次开庭无异；2016年1月26日，红豆杉制药公司的委托代理人涂毕声，国家食药总局的委托代理人王海南、杨翼飞出庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
2013年6月14日，国家食药总局针对红豆杉制药公司及上海开润公司、黑龙江药业公司关于“注射用海参糖胺聚糖”的复审申请，作出2013L01280号《审批意见通知件》（以下简称被诉决定），其载明的审批意见为：根据《中华人民共和国药品管理法》及有关规定，经复审，维持原审批结论。理由如下：1、本品申报生产的工艺与申报临床的工艺，以及临床用样品工艺不一致。2、本品临床试验质量控制较差。通过抽查临床研究病历发现，在主要疗效指标计分中，出现水平凝视障碍、视野缺损者较多，并且集中在个别试验中心；部分患者出现了明显的肢体功能缺损，但仍有该侧肢体的共济失调计分，以上表现与纳入的疾病病情、疾病规律和医学逻辑明显不符；临床试验总结中部分出现不良事件与药物关系的判断和临床研究病历不一致；临床试验结果不能说明本品对拟定的适应症的有效性和安全性。综上，根据《药品注册管理办法》第一百五十四条第（三）、（四）款规定，不予批准。
红豆杉制药公司不服被诉决定，向北京市第一中级人民法院（以下简称一审法院）提起行政诉讼。请求一审法院判决撤销被诉决定，判令国家食药总局对其申报的注射用海参糖胺聚糖重新作出行政审批，并由国家食药总局承担本案诉讼费用。
一审法院判决认定，《药品注册管理办法》第五条规定，国家食品药品监督管理局主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。《药品注册管理办法》第一百五十六条规定，申请人对国家食品药品监督管理局作出的不予批准决定有异议的，可以在收到不予批准的通知之日起60日内填写《药品注册复审申请表》，向国家食品药品监督管理局提出复审申请并说明复审理由。根据上述规定，国家食药总局作为国务院药品监督管理部门主管全国药品注册工作，具有受理红豆杉制药公司针对注射用海参糖胺聚糖不予批准决定提出的复审申请并作出决定的法定职责。
一、关于被诉决定是否具有事实依据
一审法院认为，《药品注册管理办法》第六十条对新药生产的审批作出了规定，国家食品药品监督管理局药品审评中心（以下简称药品审评中心）收到申报资料后，应在规定的时间内组织药学、医学及其他技术人员对申报资料进行审评。经审评不符合规定的，药品审评中心将审评意见和有关资料报送国家食药总局，国家食药总局依据技术审评意见，作出不予批准的决定，发给《审评意见通知件》，并说明理由。《药品注册管理办法》第一百五十六条第二款规定，复审内容仅限于原申请事项及原申报资料。第一百五十八条规定，复审需要进行技术审查的，国家食药总局应当组织有关专业技术人员按照原申请时限进行。根据上述规定，药品审评中心的技术审评意见是国家食药总局对新药生产申请作出审批及复审的技术依据。本案中，在新药生产审批审查阶段，药品审评中心组织临床、药理毒理、药学等专业审评员对红豆杉制药公司的申报资料进行技术审评，药品审评中心在综合各专业审评意见的基础上作出的综合审评意见为：建议不批准本品生产和新药证书的申请，并说明了相关理由。国家食药总局依据该技术审评意见作出不予批准的决定。在复审审查阶段，药品审评中心经中药复审审评工作会议讨论，作出的复审审评报告处理意见为：建议维持原审批结论，并说明了相关理由。故国家食药总局以药品审评中心的审评意见为技术依据作出的被诉决定具有事实根据。
关于红豆杉制药公司主张的相关工艺调整是依照《药物临床试验批件》的要求进行的诉讼主张。一审法院认为，根据《中药注册管理补充规定》第四条、第二十条的规定，中药注册申请，应当明确处方组成、药材基原、药材产地与资源状况以及药材前处理（包括炮制）、提取、分离、纯化、制剂等工艺，明确工艺参数。临床试验期间，根据研究情况可以调整制剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关的研究资料。本案中，《药物临床试验审批件》要求原告临床试验期间“在原料和制剂质量标准中增加制法描述，明确工艺及工艺参数等”，但红豆杉制药公司申报生产工艺与申报临床工艺在温度、PH值等多个参数上发生了变化，上述参数的变化不符合《药物临床试验审批件》中关于“明确工艺及工艺参数”的要求，亦超出了《中药注册管理补充规定》中关于临床试验期间制剂参数可以调整的范围。对于红豆杉制药公司指出的被诉决定认为海参多糖临床试验结果不能说明海参多糖对拟定的适应症的有效性和安全性的认定属于认定事实不清的问题。一审法院认为，临床试验结果是否能够说明申请药品的有效性和安全性属于技术审评范畴，法院尊重技术审评部门的专业技术审评意见。
关于红豆杉制药公司主张的国家食药总局在诉讼中没有提交专家咨询会的意见，故药品审评中心的审评意见缺乏事实依据的诉讼主张。一审法院认为，药品审评中心作为专业技术审评部门，有权对红豆杉制药公司的申请作出专业的技术审评意见。在审评过程中，药品审评中心组织召开专家咨询会形成的意见并非药品审评中心作出审评意见的依据。国家食药总局在诉讼过程中不提交专家咨询会的意见，对药品审评中心技术审评意见的合法性审查无实质影响。
二、关于被诉决定适用法律是否正确
一审法院认为，《药品注册管理办法》第一百五十四条第（三）项、第（四）项规定，研究项目设计和实施不能支持对其申请药品的安全性、有效性、质量可控性进行评价的；申报资料显示其申请药品安全性、有效性、质量可控性等存在较大缺陷的，国家食品药品监督管理局不予批准。根据上述规定，申请药品的安全性、有效性、质量可控性是确定申请药品是否能够获得批准的关键因素，应结合药学、临床等多个方面作出综合的判断。药品审评中心因为红豆杉制药公司申报资料中工艺参数的变化，对药品质量控制产生质疑，因为临床试验质量控制较差，认为临床试验结果不能说明本品对拟定的适应症的有效性和安全性。药品审评中心在综合药学、临床等方面的意见，依据《药品注册管理办法》第一百五十四条第（三）项、第（四）项的规定，得出的“现提供的资料难以支持本品的有效性、安全性、质量可控性评价，本品不符合要求”的技术审评意见，具有法律依据。国家食药总局依据技术审评意见作出的被诉决定亦符合法律规定。但应当指出的是，被诉决定在法条引用上存在一定的瑕疵，误将《药品注册管理办法》第一百五十四条第（三）、（四）项表述为第（三）、（四）款，鉴于上述瑕疵并未导致法条适用的误解，法院予以指正。
三、关于国家食药总局的审查程序
一审法院认为，《药品注册管理办法》第一百五十七条、第一百五十八条规定，国家食品药品监督管理局接到复审申请后，应当在50日内作出复审决定，并通知申请人。复审需要进行技术审查的，国家食品药品监督管理局应当组织有关专业技术人员按照原申请时限进行。该办法第一百五十条第一款第（二）项规定，新药生产技术审评工作时间为150日。本案中，红豆杉制药公司、上海开润公司、黑龙江药业公司于2012年4月20日提出复审申请，国家食药总局于2013年6月14日作出被诉决定，国家食药总局的审查超出了上述规定的期限。对于国家食药总局的超期行为，予以指正。关于红豆杉制药公司主张的国家食药总局应当依据《中华人民共和国行政许可法》（以下简称《行政许可法》）的规定举行听证的诉讼主张，一审法院认为，红豆杉制药公司的申请并非涉及公共利益的重大许可事项，国家食药总局未通知其举行听证并无不当，红豆杉制药公司的该诉讼主张不予支持。
依照《最高人民法院关于执行<<中华人民共和国行政诉讼法>若干问题的解释》第五十六条第（四）项规定，判决驳回红豆杉制药公司的全部诉讼请求。
红豆杉制药公司不服一审判决，向本院提起上诉。主要理由如下：一、被诉决定的第一个理由中，国家食药总局认定“申报生产工艺”与“申报临床工艺”、“临床用样品工艺”三者互相不一致。经与国家食药总局的药学专家核实，根据红豆杉制药公司的生产记录可以认定，“申报生产工艺”与“临床用样品工艺”是一致的。国家食药总局错误认定二者不一致，系因未核查红豆杉制药公司提交的生产记录所致。根据药学专业审评报告等显示，对于“工艺是否变化”的处理建议均为“建议补充资料”。就此国家食药总局无法排除红豆杉制药公司可能通过补充资料予以说明清楚或予以完善。故国家食药总局并未查明，便认定“不一致”，构成主要证据不足。在药品审评中心的专业审批意见中对于“工艺是否变化”的处理建议均为“建议补充资料”的情况下，以一个尚未明确的事项作为不予批准的理由，违反行政合理原则。二、关于临床的意见中，专家咨询会意见“原始资料真实性有待进一步核实。如部分中心多数病例同时存在凝视麻痹和视野缺损，门诊病历和住院病例有待核实。”但国家食药总局并未进行核实，在没有充分依据的情况下，所作的结论证据不足。根据报送国家食药总局的临床试验方案，该局并未对此提出异议，而水平凝视障碍，视野缺损者“较多”系主观判断。国家食药总局不予批准的理由理应严谨，并应有相应的法律依据或国家标准、行业标准，即有可以量化的指标。关于共济失调计分的问题，“明显的肢体功能缺损”与“瘫痪”并非等同概念，因此国家食药总局以此为由作出不予批准，主要证据不足。关于不良事件与药物关系判断和临床病例不一致的问题。本案涉及“临床试验总结中部分出现不良事件与药物关系的判断和临床研究病例不一致”系指《临床审评报告》第27/28页的“（研究病例及CRF）存在的问题”所列举的编号为94、169、455号病例。455号病例应属于对照组出现的情况，错列为实验组，认定事实不清。94、169号病例的临床研究病例记载为可疑，经盲态审核，专家和研究者共同研究后判定“不可能有关”。红豆杉制药公司为了保证研究病例的真实性，不能对原始病历由任何改动，故在总结报告中将其与药物的关系重新判定为“不可能有关”。从“可疑”到“不可能有关”是从一中不确定到确定的结论，从不明确到明确的一种符合逻辑的变化，此种“不一致”并非改变结论。上述理由是国家食药总局在认定事实方面存在的错误，属于认定事实不清，证据不足，应予撤销。国家食药总局所作被诉决定超过法定期限。同时，未依照《行政许可法》第七条、第四十二条，《药品注册管理办法》第六十条、第一百五十条，国家食药总局对外公示的行政许可事项申办须知《新药或者已有国家标准的中药、天然药物药品生产批准》及《中药、天然药物新药证书核发》等相关规定，给予红豆杉制药公司补充资料的机会，构成行政程序违法。综上，国家食药总局所作被诉行为事实不清，证据不足，行政程序违法，一审法院判决错误，请求二审法院撤销被诉决定，撤销一审判决，发回重审或改判。
国家食药总局坚持一审答辩意见，主要有以下三个理由：第一、国家食药总局在法定职权范围内认真审慎地履行了法定审批职责。第二、国家食药总局所作的行政行为认定事实清楚，符合法律规定。根据《药品注册管理办法》第一百五十四条的规定，申请人所提交申请资料必须能够支持其申请药品的安全性、有效性、质量可控性评价。申请人的申请资料无法满足上述任何要求之一的，则不应予以批准。《药品注册管理办法》第一百一十条规定，变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。《中药、天然药物注射剂基本技术要求》（国食药监注[2007]743号）第三（三）4条规定：“应进行合适的中试以上研究规模和工艺条件的研究，以保证确定的工艺与实际大生产的工艺相一致。”《中药注册管理补充规定》（国食药监注[2008]3号）第四条规定：“中药注册申请，应当明确处方组成、药材基原、药材产地与资源状况以及药材前处理（包括炮制）、提取、分离、纯化、制剂等工艺，明确关键工艺参数。”第二十条规定：“临床试验期间，根据研究情况可以调整制剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关的研究资料。”根据上述规定，临床试验开始至申请生产许可期间，申请人应当保持工艺（包含炮制、提取、分离、纯化、制剂）的一致性。除制剂工艺可以通过补充申请的方式做出调整或变更外，其他工艺均不允许进行调整或变更。本案中，国家食药总局经审查发现，红豆杉制药公司调整了提取工艺的工艺参数，违反了上述法条的明确规定，也超出了《药物临床试验批件》（批件号2006L01174）所要求的明确工艺参数的要求。同时，国家食药总局在审查中发现，红豆杉制药公司的临床试验病历存在诸多问题，包括主要疗效指标计分中出现水平凝视障碍、视野缺损者较多，部分患者出现明显的肢体功能缺损却仍有共济失调计分，临床试验总结中部分出现不良事件与药物关系的判断和临床研究病历不一致等等情况。这些情况表明临床试验整体质量控制存在明显缺陷，国家食药总局难以依据该试验资料对申报药品的安全性和有效性进行客观准确的评价。根据上述情况，国家食药总局认为，红豆杉制药公司提交的申报资料无法支持其申报药品的安全性、有效性、质量可控性评价。国家食药总局据此作出不予批准生产申请的行为，认定事实清楚，符合法律规定。第三、红豆杉制药公司的诉讼理由及主张不能成立。《药物临床试验批件》（批件号2006L01174）的确要求红豆杉制药公司在临床试验期间“明确”工艺及工艺参数，而所谓的“明确”，是指将工艺及工艺参数较为模糊的地方进行清晰化和确定化处置。红豆杉制药公司将原已清晰的工艺参数作出调整和变更，显然超出了“明确”一词的含义。例如，红豆杉制药公司提交的申报资料中，“氯化钙去除蛋白工序中采用的氯化钙浓度”一项，在临床前工艺中为2%，在申报生产工艺中则变为3%，这显然并非“明确”工艺参数，而是调整了工艺参数。因此，红豆杉制药公司前后工艺并不一致，其调整工艺参数的行为也超出了《药物临床试验批件》的要求。此外，制剂及生产工艺包含工艺路线、工艺方法、工艺参数等内容，工艺变更当然也包含路线、方法、参数等一项或数项内容的变更，这是药品研制及生产的常识。《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》（国食药监注[2011]472号）仅是将工艺变更的内容进行了列举和明确，这并不意味着此前的工艺变更不包含工艺参数的变更。因此，红豆杉制药公司认为此前工艺参数调整不属于工艺变更是错误的。综上，国家食药总局认为一审判决认定事实清楚，适用法律正确，程序合法，请求二审法院驳回上诉，维持一审判决。
一审法院审理期间，国家食药总局向法院提交了以下证据：
1、临床试验审评审批卷，743-1-1号卷1-6、58-259页，743-1-2号卷260-367页，743-2-1号卷368-499页，743-2-2号卷500-685页，743-3号卷686-993页，用以证明国家食药总局于2006年5月8日作出《药物临床试验批件》（批件号2006L01174），批准红豆杉药业公司、常州华利康海洋生物工程有限公司及江苏弘瑞科技创业投资有限公司进行“注射用海参多糖”临床试验；以及该批件的审评审批过程等。
2、生产申请审评审批卷，194-1号卷1-67、132-320页，194-2号卷1-311页，194-3号卷1-116页，194-4号卷1-296页，194-5号卷1-282页，194-6号卷1-215页，194-7号卷1-434页，194-8号卷1-194页，用以证明2012年2月10日，国家食药总局作出2012L00258《审批意见通知件》，不批准“注射用海参糖胺聚糖”生产申请；以及该批件的审评审批过程等。
3、复审申请审评卷，343号案卷1-53、98-198、243-310页，用以证明2013年6月14日，国家食药总局作出被诉决定，对申请人提出的“注射用海参糖胺聚糖”复审申请，维持原不予批准的审批结论；以及该批件的复审审批过程等。

一审法院审理期间，红豆杉制药公司向法院提交了以下证据：1、2006L01174号《药物临床试验批件》；2、2012L00258号《审批意见通知件》；3、2013L01280号《审批意见通知件》（即被诉决定）；4、食药监决字（2013）22号《行政复议决定书》；5、《行政复议决定书》快递单；6、注射用海参多糖Ⅱ期临床研究总结报告；7、注射用海参多糖治疗中风病瘀血阻络证Ⅱ期临床试验统计报告；8、注射用海参多糖Ⅲ期临床试验总结报告；9、注射用海参多糖治疗中风病（瘀血阻络证）Ⅲ期临床试验统计报告；10、注射用海参糖胺聚糖申报生产的申报资料12号；11、Ⅰ、Ⅱ期临床用样品实际生产记录；12、注射用海参糖胺聚糖检测报告；13、注射用海参糖胺聚糖申报临床工艺与申报生产工艺对比实验。

红豆杉制药公司在一审开庭审理前补充提交了12份证据的复印件：1、科技部关于“十五”国家863计划资源环境技术领域立项批复，用以证明科技部对红豆杉制药公司的研究进行了立项，作为国家863重大项目；2、科技部关于“十一五”国家863计划海洋技术领域抗心血管疾病海洋药物研究开发项目的批复，用以证明红豆杉制药公司的研究项目取得了科技部的支持，国家拨款258万余元投入该项目；3、黑龙江省发展和改革委员会文件关于黑龙江紫杉科技股份有限公司玉足海参提取有效成分“海参多糖”高技术产业化项目资金申报报告的批复，用以证明红豆杉制药公司申请获得了地方政府的大力支持，红豆杉制药公司、国家及地方政府均投入巨资对该公司研究项目进行研究；4、新药申请生产技术审评流程图说明，用以证明国家食药总局的新药审批流程；5、审评程序，用以证明国家食药总局的各种审评程序；6、药品评审中心组织机构及职能，用以证明各部门的职责和权限；7、审评时间表，用以证明国家食药总局作出的行政行为超出法定期限；8、人员公示名单，用以证明各个人员的法律职责和权限；9、公证书，用以证明在申报材料不能说明三性时，应当通知红豆杉制药公司补充证据；10、审计报告，用以证明为了研究涉案项目，国家发改委拨款500万元、尚志市政府配套250万元，企业自筹3478万余元，国家和企业都投入了巨大的财力，轻易否定本项目会导致国有资产流失；11、专利证书，用以证明本项目已获得国家专利，属于创新产品，国家食药总局轻易否定，会造成严重的损失；12、付款凭证，用以证明国家与地方已将立项资金拨付，并且上述资金全部用于本药品的研究。

两一审第三人未向一审法院提交书面答辩意见及证据，其明确表示同意红豆杉制药公司的诉讼意见。

一审法院认证认为，国家食药总局在法定举证期限内提交的证据及红豆杉制药公司在证据交换前提交的证据均与本案具有关联性，且合法、真实，能够作为认定案件事实的依据。红豆杉制药公司在开庭审理前提交的证据1-3、10-12与本案不具有关联性，不予采纳；证据4-9与本案具有关联性，且真实、合法，能够作为认定案件事实的依据。

上述证据均随案移送本院，经审查本院认为，一审法院认证意见正确，本院予以确认。

根据上述合法有效的证据，以及各方当事人不持异议的陈述内容，本院确认如下事实：

黑龙江药业公司于2004年按中药注册分类7类申请临床研究，受理号为：X0405299，名称为注射用络通。

2006年5月8日，国家食药总局作出批件号：2006L01174的《药物临床试验批件》，批准黑龙江药业公司、常州华利康海洋生物工程有限公司及江苏弘瑞科技创业投资有限公司进行“注射用海参多糖”（原名注射用络通）临床试验。

2010年11月3日，黑龙江省食品药品监督管理局受理红豆杉制药公司、上海开润公司、黑龙江药业公司提出的“注射用海参糖胺聚糖”中药5类新药生产注册申请，原始编号为：23100047。受理号为：CXZS1000042黑。

2010年11月24日，黑龙江省食品药品监督管理局作为国家食药总局认证管理中心，对红豆杉制药公司、上海开润公司的申请作出《药品注册研制现场核查报告》、《药品注册生产现场检查报告》。报告结论为：“被检查单位哈尔滨红豆杉生物制药有限公司的实际生产工艺与核准生产工艺基本一致”、“经药品注册现场检查，该企业具备该产品的生产能力，设施设备、质量控制标准和条件，批量生产过程及相关管理文件、原始记录、检验记录等基本规范完整。未发现真实性等问题，且与申报生产工艺相符。”、“根据综合评定，现场检查结论为：通过”。

2010年12月23日，依照相关程序，黑龙江省食品药品监督管理局将上述申请材料移交至药品审评中心进行审评。药品审评中心于当日收到申请材料，并开始予以评审。

其后，药品审评中心出具《注射用海参糖胺聚糖（CXZS1000042-0）申报生产综合审评报告》。该报告主要包括，概述、药学方面、药理毒理方面、临床方面、综合意见以及处理建议。其中，在“需要企业提交的资料”中的药学方面的第三项写明：“提供原申报临床工艺研究资料、报临床中试生产批生产记录，临床用样品的批生产记录。报生产样品的批生产记录。”另，该报告的“处理建议”是“建议召开专家咨询会”。

2011年12月15日至16日，药品审评中心组织召开了专家咨询会。会后形成以下四份报告：第一、《注射用海参糖胺聚糖（CXZS1000042-0）申报生产专家咨询会后药学专业审评报告》，该报告结论部分载明以下内容：结合专家意见及主审意见，药学资料尚不完善，建议补充资料。另，在处理建议中，明确建议补充的内容共计二十项。第二、《注射用海参糖胺聚糖（CXZS1000042-0）临床审评报告》及【附录：注射用海参糖胺聚糖临床试验及原始资料（研究病例及CRF）存在的问题】。该报告报告结论部分载明以下内容：本品临床试验质量控制较差。抽查的临床研究病历发现，主要疗效指标的计分中，出现水平凝视障碍、视野缺损者较多，部分患者出现了明显的肢体功能缺损，但仍有该侧肢体的共济失调计分，与纳入的疾病病情、疾病规律和医学逻辑明显不符；反映临床医生判断神经功能缺损的评分存在随意性。临床试验结果不能说明本品对拟定的适应症的有效性。同时，该报告的附录部分，罗列了具体存在的问题。第三、《注射用海参糖胺聚糖CXZS1000042-H药理毒理专业审评报告》，该报告的评审意见结论为：建议补充资料，并就建议补充的三项资料予以明确。第四、《注射用海参糖胺聚糖CXZS1000042-0申报生产专家咨询会后综合审评报告》，该报告中载明，结合专家意见及主审意见，药学资料尚不完善，建议补充资料；药理毒理专业建议补充资料；临床专业建议不批准。其后，召开的主审合议会讨论认为，本品临床试验质量控制较差，抽查的临床研究病历发现，主要疗效指标的计分中，出现水平凝视障碍、视野缺损者较多，并且集中在个别试验中心；部分患者出现了明显的肢体功能缺损，但仍有该侧肢体的共济失调计分，以上表现与纳入的疾病病情、疾病规律和医学逻辑明显不符；临床试验总结中部分出现不良事件与药物关系的判断和临床研究病历不一致；临床试验结果不能说明本品对拟定的适应症的有效性和安全性。药学方面申报生产工艺与申报临床、临床用样品工艺有多处不一致。该报告在处理建议中的结论为，建议不批准本品生产和新药证书的申请。理由与被诉决定内容相同。

2012年2月10日，国家食药总局作出批件号为2012L00258的《审批意见通知件》。该通知件为制式表格，其中主要载明如下内容：药品名称为注射用海参糖胺聚糖；剂型为注射剂；申请事项为新药；规格为每瓶含海参糖胺聚糖10mg、辅料20mg；注册分类为中药第5类；申请内容为申报生产；审批意见为：根据《药品管理法》及有关规定，经审查，本品不符合药品注册的有关要求，不批准本品的生产注册申请。理由如下：1、申报生产的工艺与申报临床、临床用样品工艺不一致。2、本品临床试验质量控制较差，抽查的临床试验病历发现，主要疗效指标的计分中，出现水平凝视障碍、视野缺损者较多，并且集中在个别试验中心；部分患者出现了明显的肢体功能缺损，但仍有该侧肢体的共济失调计分，以上表现与纳入的疾病病情、疾病规律和医学逻辑明显不符；临床试验总结中部分出现不良事件与药物关系的判断和临床研究病历不一致；临床试验结果不能说明本品对拟定的适应症的有效性和安全性。根据《药品注册管理办法》第一百五十四条第（三）、（四）项的规定，不予批准。抄送:黑龙江省食品药品监督管理局，黑龙江省食品药品检验所，上海市食品药品监督管理局，药品审评中心，国家食药总局信息中心。备注内容：申请人如对以上审批意见持有异议，有权依法申请复审、行政复议或提起行政诉讼。申请复审的，可以在收到本文件的60日内填写《药品注册复审申请表》，径向国家食药总局提出申请，并说明理由。申请人和主送均为红豆杉制药公司、上海开润公司、黑龙江药业公司。

2012年4月19日，红豆杉制药公司、上海开润公司、黑龙江药业公司作为申请人，向国家食药总局提出复审申请。该复审申请于同年4月20日正式受理。其中，申请人针对药学专业、临床专业中的相关问题予以阐述，并请求国家食药总局在药学和临床部分的申请补充研究给予批准。2012年11月19日，药品审评中心作出《注射用海参糖胺聚糖（CXZR1200006-0）复审审评报告》。经复审审评的处理意见为，建议维持原审批结论，理由与被诉决定相同。2013年6月14日，国家食药总局作出被诉决定。

被诉决定内容与批件号为2012L00258的初审《审批意见通知件》内容，不同之处存有五点：1、受理号为：CXZR1200006；2、申请事项为复审；3、申请内容为：中药5类新药申报生产不予批准后的复审；4、审批意见中，仅将法律依据中的“项”改为“款”；5、备注内容为：申请人如对以上审批意见持有异议，有权依法申请行政复议或提起行政诉讼。除了上述五点不同之外，其余内容完全一致。

2013年8月28日，红豆杉制药公司、上海开润公司、黑龙江药业公司向国家食药总局提起行政复议。同年11月25日，国家食药总局作出食药监决字[2013]22号行政复议决定，维持被诉决定。

2013年12月9日，红豆杉制药公司以被诉决定认定事实不清，适用法律错误，行政程序违法等为由，向一审法院提起行政诉讼，请求法院撤销被诉决定，判令国家食药总局重新作出审批决定，并判令由国家食药总局承担本案诉讼费。

本院另查明，红豆杉制药公司将原始批生产记录原件提交本院，国家食药总局委派药学专家到庭对药学方面问题予以说明。经药学专家核查与比对，证实申报生产工艺与临床用样品的工艺确系一致。同时，药学专家指证，在审评期间未对原始批生产记录予以核对。

本院认为，《药品注册管理办法》第五条的规定，国家食药总局作为全国药品注册工作的主管部门，负有对药物临床试验、药品生产和进口进行审批的法定职责。鉴于本案各方当事人对国家食药总局作出被诉决定的法定职权不持异议，经审查，本院依法确认国家食药总局负有对本案作出被诉决定的法定职责。

本案主要存在两个争议焦点问题：第一、被诉决定中所认定的事实是否正确，证据是否充分；第二、被诉决定的行政程序是否合法。

第一、关于被诉决定中所认定的事实是否正确，证据是否充分的问题。

被诉行为的“审批意见”部分中，不予批准的理由包括两个。第一个理由是：本品申报生产的工艺与申报临床的工艺，以及临床用样品工艺不一致。该理由属于药学专业方面的审批意见。

根据《药品注册现场核查管理规定》（国食药监注[2008]255号）第四条规定，国家食品药品监督管理局负责全国药品注册现场核查的组织协调和监督管理。同时负责组织新药、生物制品批准上市前的生产现场检查；负责组织进口药品注册现场核查；负责组织对药品审评过程中发现的问题进行现场核查；负责组织涉及药品注册重大案件的有因核查。第六条规定，药品注册研制现场核查包括药物临床前研究现场核查、药物临床试验现场核查和申报生产研制现场核查。药物临床前研究现场核查主要是对药学研究、药理毒理研究情况进行现场核查。药物临床试验现场核查主要是对临床试验情况进行现场核查。必要时，可对临床试验用药物制备条件及情况进行现场核查，对临床试验用药物进行抽查检验。申报生产研制现场核查主要是对申报生产注册申请的样品试制情况进行现场核查。若申报生产时药学、药理毒理等研究与申报临床相比发生变化，应对变化内容进行现场核查。第三条第一款第（一）项规定，针对药品审评过程中发现的问题，可进行有因核查。第十三条第一款规定，省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理药品生产申请后，应当组织现场核查组，按照《药品注册现场核查要点及判定原则》对申报生产研制情况实施现场核查。作为《药品注册现场核查管理规定》的附件1，即《药品注册现场核查要点及判定原则》的药学方面的核查要点中，第2.8 规定，申报生产所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。

综上规定，国家食药总局在对申报生产的药品作出审批意见时，应对相应的基础事实认定清楚，且证据充分，能够作出确凿而正确的判断和结论。本案中，黑龙江省食品药品监督管理局作为国家食药总局认证管理中心，已于2010年11月24日即对红豆杉制药公司作出《药品注册研制现场核查报告》和《药品注册生产现场检查报告》，在报告中均签署了“同意检查组意见”并“同意上报”的审核意见，加盖黑龙江省食品药品监督管理局公章，且均按照相应规定向国家食药总局予以报送。上述报告内容确定了“实际生产工艺与核准生产工艺基本一致”、“且与申报生产工艺相符”的检查结论。鉴此，如果在审评过程中认为申报生产的工艺与申报临床的工艺相比发生变化，应就变化情况予以核查，且核查要点之一为原始批生产记录是否与申报生产工艺对应。本案现有证据能够证明红豆杉制药公司在药品审评中心进行审评时，已将原始批生产记录予以提交，用于评审时的核查比对。本院审理过程中，红豆杉制药公司为证明申报生产工艺与临床用样品工艺是完全一致的，将原始批生产记录原件提交本院，国家食药总局委派的药学专家经核查与比对，证实了申报生产工艺与临床用样品的工艺确系一致的事实。同时，依据相关规定，对于原始批生产记录在审评期间应予核对，由于在审评期间未对原始批生产记录予以核对，被诉决定认定事实错误。另外，在药品审评中心进行药学专业审评意见中，对于工艺是否变化的处理意见均为“建议补充资料”，在未向红豆杉制药公司要求其补充资料予以说明的情况下，国家食药总局在被诉决定中径自作出“申报生产的工艺与申报临床的工艺，以及临床用样品工艺不一致”的结论，存在认定基础事实不清的问题。

被诉行为的“审批意见”部分中，不予批准的第二个理由是：本品临床试验质量控制较差。通过抽查临床研究病历发现，在主要疗效指标计分中，出现水平凝视障碍、视野缺损者较多，并且集中在个别试验中心；部分患者出现了明显的肢体功能缺损，但仍有该侧肢体的共济失调计分，以上表现与纳入的疾病病情、疾病规律和医学逻辑明显不符；临床试验总结中部分出现不良事件与药物关系的判断和临床研究病历不一致；临床试验结果不能说明本品对拟定的适应症的有效性和安全性。该理由属于临床专业方面的审批意见。

对于上述不予批准的理由，其中包含以下三个问题：1、通过抽查临床研究病历发现，在主要疗效指标计分中，出现水平凝视障碍、视野缺损者较多，并且集中在个别试验中心。2、部分患者出现了明显的肢体功能缺损，但仍有该侧肢体的共济失调计分，以上表现与纳入的疾病病情、疾病规律和医学逻辑明显不符。3、临床试验总结中部分出现不良事件与药物关系的判断和临床研究病历不一致。

关于问题1：《药品注册管理办法》第三十七条规定，申请人在药物临床试验实施前,应当将已确定的临床试验方案和临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送国家食品药品监督管理局备案,并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门。本案中，国家食药总局提交的证据中194—7《注射用海参多糖治疗中风病（瘀血阻络证）Ⅲ期临床试验统计报告》中第2页第四项记载了“病例入选标准”；第五项记载了“病例排除标准”。上述标准是在Ⅲ期临床试验开展之前经由统计单位上海中医药大学药物临床研究中心，及临床研究负责单位等组织专家共同设计的临床试验方案。该方案亦由红豆杉制药公司按照《药品注册管理办法》第37条的规定报送至国家食药总局，该局并未对该方案提出过质疑或持有异议。行政机关作出行政行为，认定事实应当审慎、严谨，且应有法律依据或有相应的国家标准、行业标准，即有可以量化的指标作为评判的标准和依据。即使以“较多”或“较少”作为判断结论，亦应参照某一量化指标，方可针对该指标作出相比而言的判断。本案中，对于病例试验者的水平凝视障碍、视野缺损，出现多少例是符合规定的，超出多少例是不符合规定的，并无量化的指标要求。故病例只要符合临床试验设计方案，按照方案标准入选的，均系符合纳入试验范围的病例标准。本院审理过程中，亦要求国家食药总局提交认定“水平凝视障碍、视野缺损者较多”所依据的相关规定或标准，该局未能向本院提交或出示。综上，红豆杉制药公司认为国家食药总局所作被诉决定中认定“水平凝视障碍、视野缺损者较多”系主观判断，证据不足，缺乏相应的客观标准与依据之主张成立。

关于问题2：本案证据材料《美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）》（以下简称《量表》），系目前国际通用的计分表。其中，“共济失调计分显示，0=无共济失调；1=一侧肢体有；2=两侧肢体有”、“如病人不能理解或肢体瘫痪不记分”，各方当事人均予认可且不持异议。本案《量表》记载的文字显示，如果病人构成瘫痪，则不能记分，其它情形则应根据实际情况相应地计0分、1分或2分。《量表》的记录主体为试验中心的专业医务人士，该专业医务人士根据《量表》所明确的记分标准进行记分。在确定没有违反法律或者相关行业标准的情况下，应当推定专业医务人士的计分并无不当。本案中，共济失调的计分标准之一“如病人不能理解或肢体瘫痪不记分”，但国家食药总局未能提交证据证明被诉决定中认定的“明显的肢体功能缺损”与《量表》中所述的“病人不能理解或肢体瘫痪”系等同概念而确属不能计分的情形。故红豆杉制药公司认为国家食药总局所作被诉决定中认定共济失调计分问题，存在认定事实证据不足，缺乏相应的事实依据之主张成立。

关于问题3：《注射用海参糖胺聚糖（CXZS1000042-0）临床审评报告》及【附录：注射用海参糖胺聚糖临床试验及原始资料（研究病例及CRF）存在的问题】，其中，第27/28页的第2条所列举的编号94、169、455号病例，系国家食药总局在被诉决定中认定“临床试验总结中部分出现不良事件与药物关系的判断和临床研究病历不一致”的三例病例。针对94号、169号两个病例，研究人员的初步意见为“可疑”，但是经过专家与研究者共同研究，在临床试验总结报告中将与药物的关系重新判定为“不可能有关”，予以排除。两者不一致系对研究人员的初步意见与最终结论的客观记载。从“可疑”到“不可能有关”，属于从一种不确定到确定之结论的客观变化。不良事件与试验用药的关系，最终是予以排除的结果。针对455号病例，该不良事件属于对照组用药出现的情况，并非试验组用药的不良事件，该事实认定存在错误。红豆杉制药公司认为国家食药总局所作被诉决定中认定临床试验总结中部分出现不良事件与药物关系的判断和临床研究病历不一致的问题，存在认定事实错误，证据不足之主张成立。

除上述问题外，本院在审理过程中，审查发现国家食药总局在2012年11月19日，药品审评中心作出《注射用海参糖胺聚糖（CXZR1200006-0）复审审评报告》的第3页中，将审批意见通知件号错误地写为：2011L02376，正确的应为：2012L00258。另外，在注射用海参糖胺聚糖临床试验及原始资料（研究病例及CRF）存在的问题中，错误地把CT诊断记载的“右基底节脑梗”写为“左基底节脑梗”。国家食药总局在已进行复审的情况下，仍存在上述基础事实不清楚或错误等问题。

综上所述，国家食药总局所作被诉决定认定事实不清，存在错误。

第二、关于被诉决定的行政程序是否合法的问题。

《药品注册管理办法》第六十条第一款规定：“国家食品药品监督管理局药品审评中心收到申报资料后，应当在规定的时间内组织药学、医学及其他技术人员对申报资料进行审评，必要时可以要求申请人补充资料，并说明理由。”另，在国家食药总局官方网站的“信息公开”中的“办事指南”页面，其中，1.3有关补充资料的规定：“补充资料通知是药审中心按照药品技术审评工作程序，对某个药品注册申请项目进行技术审评后，针对现有申报资料不能说明的，涉及品种质量控制，和/或安全性，和/或有效性评价的重大或关键问题，向药品注册申请人发出的补充资料的通知。药品注册申请人应据此提交补充资料”。上述规定将是否需要申请人补充材料的裁量权赋予了国家食药总局。裁量权的行使应当符合立法目的并有利于维护相对人的合法权益。当作出行政决定的基础事实存疑或不明确时，国家食药总局应审慎地履行审查职责，并应尽到善意的提醒及听取申辩的义务，首先应要求申请人予以说明或补充材料，以给予申请人通过补充资料达到能够支持对其申请药品的安全性、有效性、质量可控性进行评价标准的机会。在申请人未能合理解释或予以补充的情况下，方能作出不予审批的决定。本案中，关于药学方面的专业评审过程中，在工艺是否变化的问题上，药学专业意见均建议补充资料，且在对于评价工艺变化至关重要的生产记录未予核查、核对，涉及基础事实不清楚，作出“本品申报生产的工艺与申报临床的工艺，以及临床用样品工艺不一致”结论的基础事实不牢固的情况下，国家食药总局未依照相关规定及对外公示且具有效力的规范性文件给予红豆杉制药公司补充资料予以说明、申辩的机会，亦未能对于研发成本较大的新药采取审慎态度，即径自作出被诉决定，有违正当程序原则，没有充分保护申请人的相关合法权益。红豆杉制药公司对此提出的上诉理由和主张成立，本院应予支持。

《行政许可法》第四十二条规定：“除可以当场作出行政许可决定的外，行政机关应当自受理行政许可申请之日起二十日内作出行政许可决定。二十日内不能作出决定的，经本行政机关负责人批准，可以延长十日，并应当将延长期限的理由告知申请人。但是，法律、法规另有规定的，依照其规定。”《药品注册管理办法》第一百五十条第一款第二项中，对于新药生产的技术审评工作时间规定为150日。《药品注册管理办法》第一百五十二条规定：“国家药监局应当在20日内作出审批决定；20日内不能作出决定的，经主管局领导批准，可以延长10日，并应当将延长时限的理由告知申请人。”本案中，红豆杉制药公司于2010年11月3日申报生产，同年12月23日其申报资料被移交药品审评中心。国家食药总局于2012年2月10日作出批件号为2012L00258的《审批意见通知件》，并于同年2月27日通知红豆杉制药公司，扣除法定期限20日及技术审评150日，超过法定期限近九个月。《药品注册管理办法》第一百五十七条规定，“国家食药总局接到复审申请后，应当在50日内作出复审决定”，红豆杉制药公司于2012年4月19日向国家食药总局提出复审申请，该局于2013年6月14日作出复审决定，即本案被诉决定。扣除复审法定期限50日及技术审评150日，超出法定期限近八个月。本案行政程序严重超期，红豆杉制药公司对此提出的上诉理由和主张成立，本院应予支持。

综上，国家食药总局所作被诉决定认定事实不清，证据不充分，行政程序违法，一审法院判决驳回红豆杉制药公司的诉讼请求不当，本院应予纠正。红豆杉制药公司的上诉理由成立，本院应予支持。依据《行政诉讼法》第八十九条第一款第（二）项，第七十条第（一）、（三）项之规定，判决如下：

一、撤销北京市第一中级人民法院（2014）一中行初字第351号行政判决；

二、撤销国家食品药品监督管理总局作出的批件号为2013L01280的审批意见通知件；

三、责令国家食品药品监督管理总局在法定期限内对哈尔滨红豆杉生物制药有限公司提出的“注射用海参糖胺聚糖”中药5类新药生产注册申请重新作出行政行为。

二审案件受理费人民币50元，由被上诉人国家食品药品监督管理总局负担（于本判决生效之日起7日内交纳）。

本判决为终审判决。

                                                                  审   判   长    赵宇晖

                                                                  代理审判员   赵世奎

                                                                 代理审判员    刘英飞

                          二0一六年四 月 二十八 日

                                                                           书  记  员    李文博

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推进全面依法治国 习近平这些话言浅意深


2019年12月09日 10:34:49  
来源： 中央广播电视总台央视网　作者：










　　党的十八大以来，法治成为以习近平同志为核心的党中央治国理政的基本方式，全面依法治国纳入“四个全面”战略布局，法治建设宏伟蓝图徐徐展开。

　　习近平总书记在一系列重要讲话中，常用俗文俚语揭示全面依法治国的要义，平实中蕴含着大智慧，更有一种透彻、直指人心的力量。特梳理，与读者一起学习。

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关于国家食品药品监督管理总局提交证据的核实情况
北京市第一中级人民法院：
原告(武汉圣爱高新技术发展有限公司)于2017年9月13日收到贵院邮寄的被告(国家食品药品监督管理总局)对冰玉洁栓注册申请作出具体行政行为的证据和规范性文件，并于2017年9月14日下午参加贵院主持的证据交换、质证，2017年9月15日上午参加贵院主持的庭审。因原告收到被告证据到进行证据交换、质证、庭审的时间极其仓促，庭审质证时间也很有限，原告难以在较短时间内发现被告证据存在的全部问题。本案((2017)京01行初1151号)一审谈话笔录、开庭笔录中提及的证据三性问题，只是原告从收到证据至庭审前的发现，而不代表被告证据三性问题的全部。
为配合法院尽快查明本案的事实真相，2017年9月15日庭审后原告全面详细核实了被告提交的证据，发现被告出具的技术审评报告存在造假行为。
冰玉洁栓技术审评报告虽系国家食药监总局依职权制作，但被告在引用冰玉洁栓临床试验数据和结果时，故意篡改冰玉洁栓临床试验结果；选择性选取试验数据，故意遗漏关键试验数据。在引用2011年专家共识意见时，故意篡改专家共识意见；在作出综合审评意见时，故意遗漏医学界共识和相关指导原则。被告甚至编造虚假的会议纪要；会议记录不真实；参会专家发言记录不真实；参会专家咨询意见错误或无关联性。被告所作的所有冰玉洁栓技术审评报告均不完整，均无生物统计专业审评员参与审评。
原告对被告提交的证据核实情况具体如下：
在引用冰玉洁栓临床试验数据和结果时，被告故意将冰玉洁栓远期疗效优效性试验结果篡改成非劣性试验结果；屡次选择性选取试验数据，故意遗漏证明冰玉洁栓优效性的关键试验数据，故意隐瞒冰玉洁栓临床疗效、对重度宫颈糜烂疗效、对宫颈糜烂降级程度、远期临床疗效、对中医证候的远期疗效均优于阳性对照药苦参碱栓的事实。(详见附件1)
在技术审评报告中，被告还故意篡改专家共识意见，故意遗漏医学界共识、相关指导原则。
医学界对于“宫颈糜烂”的认识早已达成共识。2008年《妇产科学》(第7版)取消“慢性宫颈炎”章节，取消“宫颈糜烂”术语，即在无技术标准(临床诊断治疗标准)的情况下，在2011年“CXZS1000022参茶阴道凝胶剂”专家咨询会上，中、西医妇科专家已形成统一意见“治疗原则上，对“宫颈糜烂”无临床症状者，建议不再进行治疗(也就是说，单纯缩小“糜烂”面积已不具有临床意义)，同时，对于伴随带下量多等症状者，进行治疗仍然具有临床意义”。
2013年《妇产科学》(第8版)对“宫颈糜烂”的认识也作了明确的阐述，“子宫颈糜烂样改变可为生理性改变，也可为病理性改变。在治疗原则上，对表现为糜烂样改变者，若为无症状的生理性柱状上皮异位无需处理。有炎症表现的糜烂样改变以局部治疗为主”。因此，对“宫颈糜烂”的认识并非属于有争议的技术问题或疑难问题。
证据显示被告已认可冰玉洁栓临床试验“纳入病例全部具有“带下量多，色黄，或呈脓性，或有异味”的症状”。试验数据显示，纳入病例病情在中重度以上。月经周期与慢性宫颈炎宫颈糜烂并无关联性，这是妇科医学常识。
临床试验结果已证明冰玉洁栓的有效性，并且其疗效优于阳性对照药苦参碱栓。冰玉洁栓临床试验设计合理，数据全面，分析方法适宜，研究结果依据充分。
显然，冰玉洁栓注册申请并非属于“仍存在相关问题或尚不能形成明确审评结论的，需要就相关问题召开专家咨询会”的情况。
被告却故意利用召开走形式、走过场的冰玉洁栓专家咨询会，屡次故意篡改专家共识意见、故意遗漏医学界共识、相关指导原则，故意遗漏关键试验数据，故意考虑与待证事实不相关的因素“月经周期”，擅自调整该适应症品种的有效性标准，自设药品行政许可标准。
被告在专家咨询会前“拟咨询问题(发专家)”和“需要注册申请人说明的问题”(供注册申请人用)中故意遗漏2011年专家共识意见，故意对参会专家和申请人隐瞒专家共识意见。
冰玉洁栓专家咨询会议开始时，申请人就专门依据2013年《妇产科学》(第8版)阐述了对“宫颈糜烂”的认识问题，参会专家均无异议，证明专家已认同医学界共识。但参会专家却在书面咨询意见中发表违背医学界共识的意见，甚至未参会专家赵瑞华也发表违背医学界共识、无任何依据、违背事实的咨询意见，赵瑞华、刘朝晖甚至使用涉嫌排除或限制竞争、与疗效评价无关联性的语言。
专家在咨询意见中还使用猜测性、评论性、推断性、情绪化的语言。
冰玉洁栓专家咨询会议后，被告屡次故意篡改专家共识意见。
第1次篡改系在会议纪要中，将2011年专家共识意见断章取义，删除关键的后半部分“对于伴随带下量多等症状者，进行治疗仍然具有临床意义”，并作为会议纪要中“专家讨论意见”共5条中的第1条。
第2次篡改系在会后临床专业审评会、主审合议会中，无视医学界共识，无中生有，直接将无任何依据的说法作为不批准理由第1条意见。(详见附件2)
被告还在《行政复议答复通知书》和《行政复议决定书》中第3次篡改专家意见共识，且篡改后的说法与审批意见通知件(2014L01801)的说法又不同，系在2011年专家共识意见基础上又擅自增加无依据的说法“治疗原则上，建议对轻度者不再进行治疗，但是对于重度者，进行治疗仍然具有临床意义。疗效评价主要关注对于带下异常等相关症状的改善，宫颈糜烂面变化不应再作为(主要)疗效指标。”(详见附件2)
证据显示，被告已提交2013年《妇产科学》(第8版)相关章节，但在冰玉洁栓技术审评报告中并未作为技术标准引用，故意遗漏医学界共识。
另外，被告未提交认定“入组时基线检测数据未统一在月经周期中的同一时点采集”所依据的相关规定或标准，故意遗漏相关指导原则。
在纳入病例病情程度上，被告只选取轻中度病例数据，故意遗漏重度病例数据，并歪曲事实，错误认定“冰玉洁栓临床试验纳入病例病情程度偏轻”；且审评意见采用“偏轻”一词，系主观判断，证据不足，缺乏相应的客观标准与依据。
被告还编造虚假的冰玉洁栓专家咨询会、主动咨询会会议纪要。会议纪要显示“专家讨论意见”共有5条，其内容系被告会后编造。下午的专家咨询会议主审报告人并未组织专家公开讨论上述5条意见涉及的5个问题，下午的会议记录也无专家针对这5个问题的发言，也无申请人针对这5个问题的陈述和申辩。
在主动咨询会上，被告故意回避讨论对“宫颈糜烂”的认识问题，更未将冰玉洁栓与椿乳凝胶进行试验数据比较，被告在仓促的一个小时会议上仅提到基线统一和安慰剂的问题，会议纪要却显示双方沟通讨论了“宫颈糜烂”的认识问题并对两个品种进行了比较。会议“沟通问题”1、2、3的内容系被告根据原告的《冰玉洁栓注册复审申请报告》和药品审评中心信息支持系统的相关内容编造，并非会上双方进行过相关内容的口头沟通。
被告所作的所有冰玉洁栓技术审评报告、复审报告不完整、不全面，均无生物统计专业审评员参与审评。
被告所作的冰玉洁栓技术审评报告、复审报告的真实性、合法性、关联性、完整性均存在严重问题，不应予以采信。
被告系国务院确定的食品药品行政监督管理机关，依法负责中国境内食品药品的监督管理工作，更要坚持合法性、真实性和关联性原则及可比性原则、信赖保护原则。被告作为行政主体制作技术审评报告，只能收集利用客观存在的试验结果和数据，而不能在主观上改变试验结果和选择性取证。任何人均不会认为国务院食品药品行政监督管理机关为达到不予批准的目的作出以上造假行为，且故意隐瞒事实真相长达4年半之久，直至原告提起行政诉讼，收到被告作出该行政行为的证据并全面仔细核实才发现这一系列事实真相。
被告在已进行复审、行政复议、行政诉讼的情况下，仍故意隐瞒事实真相，拒不纠错，对错误的审评审批回避、袒护。
证据显示，被告在冰玉洁栓复审会议已认同原告关于不批准理由第1条意见的异议，且已修订相应的不批准理由并已作出拟不批准的结论，但在主动咨询会中却故意回避讨论该问题，也不告知原告已删除第1条意见，更未告知拟不批准的结论与相关法律依据，会后也不回复原告在主动咨询会议结束前提出的被告对冰玉洁栓与椿乳凝胶审评标准不统一的问题的调查结果，故意造成原告讼累，并再次编造虚假的主动咨询会会议纪要。
被告在冰玉洁栓复审会议已作出拟不批准结论之后召开走形式、走过场的主动咨询会，时间顺序颠倒，审评程序违法。
被告却在《行政复议决定书》中作虚假陈述“药审中心召开主动咨询会，听取了申请人的意见，陈述了拟不批准的结论和相关依据，程序合法，”并驳回原告不服的复议申请。
被告还在《行政答辩状》中还辩称“我局在法定职权范围内依照法定程序认真、审慎地履行了法定职责”，“我局的行政许可行为认定事实清楚，符合法律规定”。
被告所作《行政复议答复书》、《行政复议决定书》、《行政答辩状》多处关键性内容均存在违背事实、自相矛盾、无法举出确凿证据支持的虚假陈述。
对于相同适应症品种椿乳凝胶的审评，被告明知椿乳凝胶临床疗效评价不符合相关指导原则，却故意降低审评标准，使其在法定期限内顺利通过审评审批。(详见附件3)
证据显示，被告违反可比性原则，故意将冰玉洁栓与椿乳凝胶的不同疗效指标进行错误比较，即将冰玉洁栓“宫颈糜烂临床疗效痊愈率”与椿乳凝胶“宫颈糜烂面痊愈率”进行比较，前者为复合变量，包括“宫颈糜烂面变化+中医证候积分”两个主要疗效指标，而后者仅为单个变量，仅指宫颈糜烂面变化，两个疗效指标并无可比性。并且椿乳凝胶临床试验用药比冰玉洁栓多1个疗程，两者更无可比性。
证据显示，椿乳凝胶Ⅱ期临床试验240例受试者用药1个疗程14天，疗效并未达到优于安慰剂的预期试验结果。试验结束后，椿乳凝胶申请人改变临床试验方案，额外增加30例病例，并将疗程改变为1个疗程用药10天，连用2个疗程。
相比之下，冰玉洁栓使用1个疗程14天后，不仅宫颈糜烂临床疗效优于阳性对照药苦参碱栓，对重度宫颈糜烂、宫颈糜烂面降级程度、远期临床疗效、对中医证候远期疗效也均优于苦参碱栓。
在慢性宫颈炎疗效评价上，医学界的共识是：应同时关注宫颈糜烂面变化、带下异常等相关症状，两者缺一不可，不可偏废。椿乳凝胶Ⅱ、Ⅲ期临床试验仅有“宫颈糜烂面痊愈率”、“中医证候痊愈率”(单个变量)分开进行疗效评价结果，并无两个主要疗效指标同时进行评价的结果。
椿乳凝胶确证性临床试验还缺乏关键疗效数据，如轻、中、重度宫颈糜烂分开进行疗效评价的分析结果、“痊愈者随访分析”远期疗效分析结果。
显然，椿乳凝胶研究数据不全面，研究依据不充分，不符合相关指导原则，无法说明其有效性。
综上所述，被告在审评审批的过程中违反客观真实、公平、公正、科学的原则，出具虚假的冰玉洁栓技术审评和复审报告，并据此作出审批意见通知件(2014L01801和2016L10191)和行政复议决定书(食药监复决字(2017)11号)，滥用职权、超越职权对相同适应症品种采用双重标准审评审批，不予批准符合法定条件的冰玉洁栓注册申请，严重侵害了原告的合法权益，同时给国家和社会公共利益造成重大损害，被告的行为已涉嫌触犯《中华人民共和国刑法》，本案应当在法庭审理的同时，将有关材料同步移送公安、检察机关。
原告：武汉圣爱高新技术发展有限公司
2017年11月4日

附件1：
被告故意篡改冰玉洁栓临床试验结果、遗漏关键试验数据的事实
证据显示，被告在冰玉洁栓临床技术审评报告(第105页)中故意篡改冰玉洁栓临床试验结果，将“痊愈者随访疗效分析”随访结果：宫颈糜烂临床疗效痊愈率、中医证候疗效痊愈率试验组与对照组“组间差异有统计学意义，P＜0.05”篡改成“组间差异无统计学意义，P＞0.05”，即将试验结果“有显著性差异”篡改成“无显著性差异”，将冰玉洁栓远期疗效优效性试验结果篡改成非劣性试验结果。
被告在技术审评报告中引用数据时，屡次故意选择性选取试验数据，故意遗漏冰玉洁栓的优效性试验数据，隐瞒冰玉洁栓多项试验结果显示优效性的事实。
1、故意遗漏“宫颈糜烂分度转归分析”，该分析已证明冰玉洁栓对重度宫颈糜烂疗效优于苦参碱栓。
2、故意遗漏“宫颈糜烂分度降级分析”，该分析已证明冰玉洁栓对宫颈糜烂面降等级者优于苦参碱栓。
3、故意遗漏“痊愈者随访疗效分析”，该分析已证明冰玉洁栓远期临床疗效、对中医证候远期疗效均优于苦参碱栓。
被告选择性选取纳入病例病情程度数据，只选取轻中度病例，故意遗漏重度病例数据，并歪曲事实认定“纳入病例病情程度偏轻”，隐瞒冰玉洁栓临床试验纳入病例均符合医学界共识的治疗原则范围，均属必须治疗的对象这一事实。
冰玉洁栓确证性试验入组病例宫颈糜烂程度以中、重度为主，占比为68.42%，均为中重度；入选受试者阴道清洁度均在Ⅲ度以下，以Ⅱ度、Ⅲ度为主，占85.139%，均为“中重度”。
被告选择性选取试验数据，选择性认定轻中度糜烂者占87.6%，选择性认定 Ⅱ度、Ⅱ度者占60%以上，并最终歪曲事实，认定“纳入病例病情程度偏轻。”


附件2：
被告屡次篡改医学界共识的事实
证据显示，被告在冰玉洁栓技术审评报告中还故意篡改2011年专家共识。2011年12月15日“CXZS1000022参茶阴道凝胶剂”专家咨询会讨论形成意见：“对“宫颈糜烂”无临床症状者，建议不再进行治疗(也就是说，单纯缩小“糜烂”面积已不具有临床意义)。同时，对于伴随带下量多等症状者，进行治疗仍然具有临床意义”。
被告第1次篡改系在专家咨询会议纪要中，故意将2011年专家共识断章取义，删除后半关键部分“同时，对于伴随带下量多等症状者，进行治疗仍然具有临床意义”，并作为会议纪要“专家讨论意见”共5条中的第1条。
被告第2次篡改系在会后临床专业审评会、主审合议会中，无视医学界共识、无中生有，直接篡改成““宫颈糜烂”不再诊断为一种疾病，宫颈糜烂面变化也不应再作为(主要)疗效指标”，并将这一无依据的说法作为审批意见通知件(2014L01801)的不批准理由第1条意见。直至原告于2014年申请复审时提出异议，被告才在审批意见通知件(2016L10191)中删除该意见，但未说明删除理由。
被告在《行政复议答复通知书》和《行政复议决定书》中还第3次故意篡改医学界共识，且篡改后的说法与审批意见通知件(2014L01801)的意见又不同，其表述为“目前医学界对于“宫颈糜烂”的认识已经发生了较大改变，治疗原则上，建议对轻度、无临床症状者，不再进行治疗，但是对于重度、伴随带下量多等症状者，进行治疗仍然具有临床意义。疗效评价主要关注对于带下异常等相关症状的改善，宫颈糜烂面变化不应再作为(主要)疗效指标。”
被告又在2011年专家共识基础上进一步篡改，擅自增加了无依据的说法：“建议对轻度不再进行治疗，但是对于重度，进行治疗仍然具有临床意义。疗效评价主要关注对于带下异常等相关症状的改善，宫颈糜烂面变化不应再作为(主要)疗效指标。”

附件3：
被告故意将冰玉洁栓与椿乳凝胶不同疗效指标进行错误比较的事实
根据相关指导原则，慢性宫颈炎宫颈糜烂主要疗效变量是痊愈率，此变量为复合变量，应包括“宫颈糜烂面痊愈率”和“中医证候痊愈率”。
冰玉洁栓临床试验报告“宫颈糜烂临床疗效痊愈率”为7.121%，包括“宫颈糜烂面变化+中医证候积分”两个主要疗效指标；“宫颈糜烂面痊愈率”为15.480%，仅为“宫颈糜烂面变化”单个疗效指标。
但椿乳凝胶试验报告仅有“宫颈糜烂面痊愈率”数据26.42%，而无“宫颈糜烂临床疗效痊愈率”数据，即无宫颈糜烂面和中医证候两个指标同时痊愈的数据。
被告将冰玉洁栓“宫颈糜烂临床疗效痊愈率”7.121%与椿乳凝胶的“宫颈糜烂面痊愈率”26.42%进行比较，前者为复合变量，后者为单个变量，两个疗效指标并无可比性。而且，椿乳凝胶临床试验用药比冰玉洁栓多1个疗程，两者更无可比性。
椿乳凝胶Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果均仅以“宫颈糜烂面痊愈率”、“中医证候痊愈率”单个变量分开进行疗效评价，并未以“宫颈糜烂临床疗效痊愈率”复合变量进行疗效评价，不符合相关指导原则。
椿乳凝胶Ⅱ期临床试验用药1个疗程14天，疗效并未达到优于安慰剂的预期试验结果。申请人改变临床试验方案，额外增加30对病例，并改变疗程为1个疗程用药10天，连用2个疗程。
相比之下，冰玉洁栓使用一个疗程14天后，不仅宫颈糜烂临床疗效优于阳性对照药苦参碱栓，而且对重度宫颈糜烂、宫颈糜烂分度降级程度、远期临床疗效、对中医证候的远期疗效也均优于苦参碱栓。
相比冰玉洁栓，椿乳凝胶确证性临床试验还缺乏关键疗效数据：
1、椿乳凝胶临床试验无轻、中、重度宫颈糜烂分开进行疗效评价的结果，无法体现其治疗特点。
2、椿乳凝胶临床试验无“痊愈者随访分析”数据，远期疗效无法确定。
显然，椿乳凝胶临床试验数据不全面，研究依据不充分，不符合相关指导原则，无法说明其有效性。

附件4：
表1、医学界共识(对“宫颈糜烂”的认识)
2011年12月15日
“CXZS1000022参茶阴道凝胶剂专家咨询会”讨论形成意见        目前医学界对于“宫颈糜烂”的认识已经发生了较大改变”。治疗原则上，对无临床症状者，建议不再进行治疗(也就是说，单纯缩小“糜烂”面积已不具有临床意义)，同时，中、西医妇科专家认为，对于伴随带下量多等症状者，进行治疗仍然具有临床意义。
2013年《妇产科学》(第8版)        “宫颈糜烂”作为慢性子宫颈炎症的诊断术语已不再恰当。子宫颈糜烂样改变只是一个临床征象，可为生理性改变，也可为病理性改变。在治疗原则上，对表现为糜烂样改变者，若为无症状的生理性柱状上皮异位无需处理。有炎症表现的糜烂样改变以局部治疗为主。

表2、被告屡次篡改共识的详细过程
2014年2月17日
冰玉洁栓临床专业审评会        会议对2011年专家共识意见再次达成一致：目前医学界对于“宫颈糜烂”的认识已经发生了较大改变。对无临床症状者，建议不再进行治疗(也就是说，单纯缩小“糜烂”面积已不具有临床意义)。同时，中、西医妇科专家认为，对于伴随带下量多等症状者，进行治疗仍然具有临床意义。
2014年2月19日
主审合议会        一、故意遗漏医学界共识。
此次会议故意遗漏医学界共识(包括2011年中、西医专家共识、2013年《妇产科学》(第8版))，仅一致认为“目前医学界对于“宫颈糜烂的认识已经发生了较大改变”，
二、故意遗漏相关指导原则。
主审报告人未按《药品审评中心综合审评合议会议管理规范》(试行)引用相关技术指导原则作为审评意见的依据。
拟咨询问题(发专家)
2014年3月21日前        故意遗漏医学界共识。
拟咨询问题(发专家)仅只有“目前医学界对于“宫颈糜烂”的认识已经发生了较大改变”，故意遗漏医学界共识，也未列入影响最终审评结论的问题。
需要注册申请人说明的问题(供注册申请人用)
2014年3月21日前        故意遗漏医学界共识。
需要注册申请人说明的问题共7个，第1个问题仅只有“目前医学界对于“宫颈糜烂”的认识已经发生了较大改变”，故意遗漏医学界共识，也未列入影响最终审评结论的问题。
2014年3月21日下午1：30
专家咨询会        1、申请人对《需要注册申请人说明的问题》共7个逐一进行了说明，会议开始时申请人首先依据2013年《妇产科学》(第8版)阐述了对“宫颈糜烂”的认识问题，参会专家均无异议。
但被告所作的、申请人不在场的会议记录、专家咨询意见表则均显示专家对医学界共识有异议，且对“宫颈糜烂”认识的意见均违背医学界共识。
2、对于个别专家提出的其他问题，主审报告人故意不给申请人陈述和申辩的机会。
3、主审报告人并未公开明确并组织专家讨论5个问题(详见技术审评报告专家讨论意见共5条)。
4、主审报告人仅作了简单总结，就提前结束了会议。
5、下午会议结束前，各位专家并未当着申请人的面撰写书面的意见。
6、主审报告人未将会议纪要告知申请人。
专家咨询会
会议纪要        故意编造虚假的专家讨论意见共5条。
第1条意见是将2011年专家共识断章取义，删除了后半部分“对于伴随带下量多等症状者，进行治疗仍然具有临床意义”。
主审报告人对上述5个问题均未组织公开讨论并请申请人陈述和申辩，却将其编入会议纪要。
2014年4月10日
临床专业审评会        一、篡改医学界共识。
参照参会专家意见，故意篡改医学界共识，篡改后的说法为：““宫颈糜烂”不再诊断为一种疾病，宫颈糜烂面变化也不应再作为(主要)疗效指标。”
二、将无依据的说法作为不批准理由。
故意无视医学界共识、相关指导原则，擅自从5条意见中选取3个作为不批准理由。
2014年7月25日
主审合议会        一、无视医学界共识、相关指导原则。
违反《药品审评中心综合审评合议会议管理规范》(试行)规定，故意遗漏相关技术指导原则、医学界共识。
二、一致同意上述不批准理由的3条意见。
2014年9月24日
审批意见通知件(2014L01801)        不批准理由有3条意见，说明理由有瑕疵，无认定事实的相关规定或标准。
2016年8月17日
复审专业会议        认同申请人提出的异议并修订不批准理由。
认同申请人关于不批准理由第1条意见的异议，认为“但本试验在设计时未对宫颈糜烂样改变是生理性或病理性进行鉴别诊断。”
2016年8月23日
复审会议        复审会议认同申请人提出的异议、删除违背事实的意见并修订不批准理由：
1、认同申请人对不批准理由第1条意见的异议。
2、删除“但本试验在设计时未对宫颈糜烂样改变是生理性或病理性进行鉴别诊断”，因该意见违背事实。
2016年9月1日
主动咨询会        1、被告会前仅与申请人电话商定会议时间，但未告知申请人会议议题(申请人会前曾要求告知会议议题)。
2、被告故意回避讨论不批准理由第1条意见，不告诉申请人已删除该条意见。
3、被告未陈述拟不批准的事实依据、法律依据和审评结论。
4、被告会前故意不告知，会上却突然提出“无安慰剂对照”的问题，申请人无法充分申辩。
2016年11月18日
审批意见通知件(2016L10191)        擅自删除不批准理由第1条意见，但未说明理由。
2017年5月12日
行政复议决定书        一、辩称删除理由。
1、被告辩称删除的理由是“为了避免此前出现的对于文字表述理解上的偏差”及“对原不批准理由的具体表述进行适当调整、补充以及进一步解释说明”。
二、第3次故意篡改医学界共识。
篡改后的说法是“治疗原则上，建议对轻度、无临床症状者，不再进行治疗，但是对于重度、伴随带下量多等症状者，进行治疗仍然具有临床意义。疗效评价主要关注对于带下异常等相关症状的改善，宫颈糜烂面变化不应再作为(主要)疗效指标。”
该意见系第3次在2011年专家共识的基础上擅自增加无依据的说法。

附件5：
被告证据缺陷和问题描述
被告证据        缺陷和问题描述
被告证据目录        一、未提交相关指导原则。
(一)未提交《中药新药治疗宫颈糜烂的临床研究指导原则》(1993年)、《中药新药治疗女性生殖系统炎症的临床研究指导原则》(1993年)。
注：须提交上述指导原则的依据：
1、《药品注册管理办法》第二十八条。
2、《药品审评中心综合审评合议会议管理规范》(试行)第八、九条。
二、未提交《药品审评中心综合审评合议会议管理规范》(试行)。
在审评合议会上，药品审评中心违反该规定。
三、未提交《药品审评中心与注册申请人沟通交流质量管理规范》(试行)。
在主动咨询会上，主审报告人违反该规定。
四、已提交2013年《妇产科学》(第8版)相关章节，但在技术审评报告中未引用。
五、已提交《药品审评中心专家咨询会议组织工作程序(试行)》。
但在专家咨询会上，主审报告人违反该规定。
《冰玉洁栓CXZS1200015临床专业审评报告》(主审报告人：裴小静)第91-113页        一、故意篡改临床试验结果。
第105页“痊愈者随访疗效分析”，其中随访结果中宫颈糜烂临床疗效痊愈率、中医证候疗效痊愈率试验组与对照组“组间差异有统计学意义，P＜0.05”被篡改成“组间差异无统计学意义，P＞0.05。
该分析结果已证明：冰玉洁栓远期临床疗效(宫颈糜烂面变化+中医证候积分)、对中医证候的远期疗效均优于阳性对照药苦参碱栓。
二、选择性选取试验数据。
故意遗漏“宫颈糜烂分度转归分析”，该分析结果已证明：冰玉洁栓对重度宫颈糜烂面疗效优于苦参碱栓。
三、审评意见使用猜测性语言。
第111页“似乎主要针对宫颈糜烂局部“病变””，“似乎”属猜测性语言，该意见缺乏相应的客观标准与依据。
四、会议前未履行充分告知义务。
拟咨询问题(发专家)、需要注册申请人(原告)说明的问题均故意遗漏医学界共识、也未列入影响最终审评结论的问题。
《冰玉洁栓CXZS1
200015主审技术审评报告》(主审报告人：裴小静)第71-85页        选择性选取试验数据。
(一)故意遗漏“宫颈糜烂分度转归分析”。
(二)第81页仅选取“清洁度降级分析”，但故意遗漏“宫颈糜烂分度降级分析”，该分析结果已证明：冰玉洁栓对宫颈糜烂面降等级者优于阳性对照药苦参碱栓。
(三)故意遗漏“痊愈者随访疗效分析”。
专家咨询会材料
第35-69页        一、会议记录不真实。
(一)《药品审评咨询会专家意见归档目录》(第35页)
1、参加会议人员签到表有2页，但实际提交只有1页(第36页), 缺第37页。
2、会议记录有7页，但实际提交只有3页(第47、48、49页)，缺4页(第50、51、52、53页)。
3、《咨询意见表》有9页，《保密承若书》有8页，《无利益冲突声明》有9页，但下午1：30的药品审评咨询会实际到会人数只有7人，均与实际到会人数不符。
(二)《药品审评咨询会参加会议人员签到表》参会专家签字处有12位专家的签名，又与实际到会人数7人不符，且签名处全部被覆盖。
(三)有1份《保密承诺书》有赵瑞华的签字，且未签日期，但赵瑞华实际未参加下午1：30的会议。
(四)有1不知名的专家未参加下午1：30的会议，会议记录也无该专家的名字及发言。该专家未签《保密承诺书》，但有1份《无利益冲突声明》有该专家的签名，且其字迹无法辨认。此外，还有1份《药品审评专家咨询意见表》有该专家的签署意见及签名，但该意见为打印，并非其本人亲笔手写，而其他《咨询意见表》专家签署意见均为手写。
(五)会议记录显示，专家发表审评意见是在2014年3月21日上午，但申请人并不在会议现场。赵瑞华没有参加下午的会议却有发言记录，与事实不符。下午1：30的会议记录无专家对5个问题的发言，也无申请人的陈述和申辩。
二、会议记录专家意见存在问题。
(一)许昕的意见：“疾病存不存在的问题是最大问题”；薛晓鸥的意见：“宫颈糜烂已不认为是病，是否需要治疗？”以上意见均不符合医学界共识。同时，薛晓鸥的意见也与其在公开文献上发表的观点相互矛盾。
(二)专家意见“入选基线时点限定”、“Ⅲ期应设安慰剂对照”均无任何依据。
(三)专家意见“纳入病例病情偏轻”违背事实。
(四)赵瑞华说：“目前市面上同类品种怎么办？临床批件怎么办？”
刘朝晖说：“建议扼杀掉”，以上意见均涉嫌排除或限制竞争，且与药品疗效评价无关联性。
(五)专家在咨询意见中过多使用不确定用词，如“怎么办？”、“是否需要治疗？”等，观点不明确。
三、《药品审评专家咨询意见表》专家意见存在问题。
某专家(签名被遮盖)审评意见(第38页)：“1、宫颈糜烂目前已不是一种疾病，那么本研究没有了适应症，恐怕更没有了存在的意义。”该意见不符合医学界共识。
“试验中对于阴道粘膜情况的观察是什么目的呢？”该意见属猜测性语言。
“5、PH值问题其实并不是特别重要的问题，但公司的胡乱解释真是令人发指。”该意见属带情绪化的评论。
《冰玉洁栓CXZS1200015专家咨询会后临床专业审评报告》第24-34页        一、编造虚假的会议纪要。
(一)第26页显示，参加会议专家有8人，分别是许昕、赵瑞华、魏绍斌、薛晓鸥、洪颖、刘朝晖、李卫、于浩，但赵瑞华并未参加下午1：30的会议，实际到会人数只有7人。
(二)第26页显示“专家讨论意见”有5条，但2014年3月21日下午主审报告人并未组织专家公开讨论第1-5所列问题。
二、无下午申请人在场时的专家发言记录。
三、无申请人陈述和申辩的记录。
四、选择性选取试验数据。
第27页-30页专业综合意见遗漏优效性试验结果“宫颈糜烂分度转归分析”、“痊愈者随访疗效分析”共2项。
《冰玉洁栓CXZS12
00015技术审评报告》(中心主任授权签发：胡军，审评部长审核：李攻戌；主审报告人：裴小静)第12-23页        一、编造虚假的会议纪要(具体同上)。
二、选择性选取临床试验数据。
故意只选取次要疗效指标“清洁度降级分析”、故意遗漏优效性试验结果。“宫颈糜烂分度降级分析”、“宫颈糜烂分度转归分析”、“痊愈者随访疗效分析”共3项。
《审评人员无利益冲突声明》第11页        冰玉洁栓审评无生物统计专业审评员和审评部长参与。
《冰玉洁栓CXZS1
200015专家咨询会后主审技术审评报告》第1-8页        选择性选取试验数据。
会后第3-5页综合评价故意遗漏优效性试验结果共3项：“宫颈糜烂分度转归分析”、“宫颈糜烂分度降级分析”、“痊愈者随访疗效分析”。
《冰玉洁栓CXZR1400007技术审评报告》(中心主任授权签发：许嘉齐，审评部长审核：马坤；主审报告人：周贝)第1-24页        一、编造虚假的会议纪要。
(一)会议纪要显示已讨论不批准理由第1条意见，但实际上主审报告人在会上回避讨论该问题。
(二)会议纪要显示将冰玉洁栓与椿乳凝胶临床试验数据进行了比较，但实际会上并未谈及椿乳凝胶，原告仅在被告仓促结束会议前才被迫提出冰玉洁栓与椿乳凝胶审评标准尺度不一致的问题。
(三)被告所作会议纪要“申请人观点”1、2、3(第20-24页)系根据原告提交的《冰玉洁栓注册复审申请报告》相关内容编造，并非原告在会上的陈述和申辩。
(四)会议纪要“药审中心观点”、“审评认为”1、2、3(第20-24页)系根据药审中心信息支持系统的相关内容编造，并非会议双方口头沟通的实际内容。
二、无双方沟通记录。
无双方沟通交流形成的意见记录，无原告陈述和申辩的记录。

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关于(2018)京行终1836号行政上诉案庭审的补充意见
尊敬的审判长、审判员：
上诉人武汉圣爱高新技术发展有限公司于2018年5月30日在北京市高级人民法院参加了(2018)京行终1836号行政上诉案庭审调查，因庭审时间有限，上诉人有必要在庭审后对有关事实作补充意见，敬请合议庭参考。
一、二审法庭应当再次进行质证。
《最高人民法院关于行政诉讼证据若干问题的规定》
第五十条：在第二审程序中，对当事人依法提供的新的证据，法庭应当进行质证；当事人对第一审认定的证据仍有争议的，法庭也应当进行质证。
第七十二条：庭审中经过质证的证据，能够当庭认定的，应当当庭认定；不能当庭认定的，应当在合议庭合议时认定。人民法院应当在裁判文书中阐明证据是否采纳的理由。
原审法院合议庭未对经过庭审质证的证据进行逐一审查，未对全部证据综合审查；且上诉人已在一审提交《关于国家食品药品监督管理总局提交证据的核实情况》，原审法院合议庭合议时未进行认定，上诉人对第一审认定的证据仍有争议，二审法庭也应当进行质证。
二、关于原审法院一审的补充意见。
(一)审判员在证据交换、质证、庭审中误导原告(现上诉人)。
《行政诉讼法》第六条规定：人民法院审理行政案件，对行政行为是否合法进行审查。
最高人民法院关于适用《行政诉讼法》若干问题的解释(2015年)
第六条：行政诉讼法第二十六条第二款规定的“复议机关改变原行政行为”，是指复议机关改变原行政行为的处理结果。
第七条：复议机关决定维持原行政行为的，作出原行政行为的行政机关和复议机关是共同被告。原告只起诉作出原行政行为的行政机关或者复议机关的，人民法院应当告知原告追加被告。原告不同意追加的，人民法院应当将另一机关列为共同被告。
第十条：人民法院对原行政行为作出判决的同时，应当对复议决定一并作出相应判决。
一审审判员在证据交换、质证、庭审时误导原告(现上诉人)撤销起诉状第2、3、4项诉求，故意违反《行政诉讼法》及相关规定，回避对原审通知件、复审通知件的合法性审查。
2017年9月14日一审证据交换和质证时，审判员向原告释明“按照行政诉讼法规定，复议决定确认16年的审批件违法，相当于改变了原行政行为，原告本案只能诉复议决定。”
审判员还对上诉人说“如果对诉讼请求不能明确的话，是要承担相应的法律后果的。”
2017年9月15日开庭审判员对原告再次说“只能审查第1项诉求，本案只审查复议决定是否正确，原告的第2、3、4项诉求不能和复议决定同时作诉讼标的”，无奈之下，原告被迫口头撤销第2、3、4项诉求。
依据最高法《行政诉讼法》若干问题的解释(2015年)第六条、第十条，原审通知件、复审通知件均属原行政行为，被上诉人的复议决定属维持原行政行为，作出原行政行为的药品审评中心和复议机关国家食药监总局是共同被告。原审法院应当审查药品审评中心作出的原审通知件、复审通知件、一并审查复议程序的合法性。
(二)原审法院未对证据逐一审查，未对全部证据综合审查，未依法排除非法证据。
《最高人民法院关于行政诉讼证据若干问题的规定》
第五十三条：人民法院裁判行政案件，应当以证据证明的案件事实为依据。
第五十四条：法庭应当对经过庭审质证的证据和无需质证的证据进行逐一审查和对全部证据综合审查，遵循法官职业道德，运用逻辑推理和生活经验，进行全面、客观和公正地分析判断，确定证据材料与案件事实之间的证明关系，排除不具有关联性的证据材料，准确认定案件事实。
第五十八条：以违反法律禁止性规定或者侵犯他人合法权益的方法取得的证据，不能作为认定案件事实的依据。
第七十三条：法庭发现当庭认定的证据有误，可以按照下列方式纠正：
(二)庭审结束后宣判前发现错误的，在裁判文书中予以更正并说明理由，也可以再次开庭予以认定；
被上诉人提交的证据涉及新药技术审评，专业性较强且比较复杂，证据繁多，原审法院安排的证据交换、质证、庭审的时间极其仓促，庭审质证时间也很有限，上诉人不可能当庭认定全部证据的真实性、合法性。即使原审法院也不可能当庭认定全部证据的“三性”，原审法院最终作出的行政判决书也未正确认定被上诉人提供全部证据的“三性”。
2017年9月14日一审证据交换和质证时，上诉人已发现并当庭向审判员明确指出：被上诉人所做《冰玉洁栓主审技术审评报告》第105页痊愈患者随访分析数据与冰玉洁栓资料原始数据不一致，明确表示冰玉洁栓审评报告的真实性有问题。同时，上诉人明确表示只认可该审评报告为被上诉人制作，不认可某些证据的真实性。审判员不给上诉人机会就证据真实性问题相互发问，庭审后因法官助理不断催促上诉人尽快签字，上诉人无法全面仔细核对一审谈话笔录。庭审后再次查看笔录，笔录记载的是“原告对被告提交的证据1—6三性认可。”
为准确认定证据三性，查明事实真相，上诉人在庭审后全面、客观地审查核实证据，对证据逐一审查，对全部证据综合审查，发现被上诉人提交的证据(技术审评报告)的真实性、合法性存在严重问题，并于2017年11月6日向原审法院提交了《关于国家食品药品监督管理总局提交证据的核实情况》。但原审法院未重新主持质证，直接作出证据认证结果“被告提交的全部证据均来源合法，内容真实，能够证明本案的相关事实”。显然，原审法院合议庭未对经过庭审质证的证据逐一审查和对全部证据综合审查；庭审后至宣判前上诉人已提交《证据核实情况》，原审合议庭却对仍有争议的证据未再次开庭予以认定，直接认定被告提交的全部证据来源合法、内容真实。
(三)原审法院未履行法定职责。
《行政诉讼法》第六条：人民法院审理行政案件，对行政行为是否合法进行审查。
行政判决书、裁定书显示，原审法院未对被上诉人作出的原审通知件、复审通知件的合法性进行审查，仅仅审查了行政复议程序的合法性，原审法院未依据《行政诉讼法》第六条履行法定职责。
证据显示，被上诉人违法自设行政许可标准。被上诉人捏造原审通知件的3个不批准理由，第1个理由系被上诉人篡改2011年参茶凝胶审评专家共识，并增加无依据的说法合二为一形成。该理由属于“以违反法律禁止性规定或者侵犯他人合法权益的方法取得的证据，不能作为认定案件事实的依据。”被上诉人作出的复审通知件系在原审通知件基础上擅自删除捏造的第1个不批准理由；未说明删除理由，被上诉人又擅自增加无法定依据的新理由，随意作出行政行为。
复审通知件系在原审通知件基础上违反行政正当原则作出，其说明理由的实质内容已改变，已侵犯上诉人合法权益，原审法院应当一并审查原审通知件、复审通知件的合法性。
(四)原审法院无事实依据及法律依据、采纳非法证据作出行政判决书、行政裁定书。
1、行政判决书、行政裁定书缺乏事实依据。
上诉人2017年12月26日支付上诉费、12月27日提交行政上诉状，12月28日才收到原审法院(2017)京01行初1151号行政裁定书。该裁定书是关于文字笔误更正的说明，将复审通知件事实根据“该药品临床试验存在修改数据和部分数据不可溯源，”更正为“项目设计及实施不能支持对其临床有效性进行评价”，更正后的行政裁定书只剩下孤立的结论“项目设计及实施不能支持对其临床有效性进行评价”及孤立的法律条款。“该药品临床试验存在修改数据和部分数据不可溯源”为药物临床试验核查专业人员使用的专业术语，法院书记员不可能使用该专业术语。因此，行政裁定书的更正并非“存在文字笔误”，该专业术语只能是被上诉人违法提供给原审法院，并被原审法院违法采信。行政裁定书关于复审通知件查明的事实明显缺乏事实根据，无法律适用理由的分析论证。
2、原审法院关于专家咨询会、主动咨询会程序事实的认定不客观。
《行政许可法》第七条规定“公民、法人或者其他组织对行政机关实施行政许可，享有陈述权、申辩权。”
《最高人民法院关于行政诉讼证据若干问题的规定》
第五十七条：下列证据材料不能作为定案依据：(一)严重违反法定程序收集的证据材料；
第六十条：下列证据不能作为认定被诉具体行政行为合法的依据：(二)被告在行政程序中非法剥夺公民、法人或者其他组织依法享有的陈述、申辩或者听证权利所采用的证据；
行政判决书第9页“经查，经过专家咨询会、临床专业审评会、药学专业审评会、主审合议会等程序”。相关证据显示，上诉人仅参加了专家咨询会；临床专业审评会、药学专业审评会、主审合议会均属于药审中心内部会议，并不针对申请人，不属于药品注册行政程序。
相关证据显示，《需要注册申请人回答的问题》并无疑难问题，在有《妇产科学》(2013年)技术标准及相关指导原则的情况下，显然，药品审评中心无需召开专家咨询会。被上诉人专家咨询会前仅告知上诉人《需要注册申请人回答的问题》(不包括影响最终审评结论的问题)。上午的会议记录显示，专家已讨论影响最终审评结论的问题，有上诉人在场的下午会议记录空白，无任何文字记录。显然，在作出原审通知件前，上诉人故意安排了走形式、走过场的专家咨询会。药品审评中心以召开专家咨询会的名义，故意组织专家出具错误的审评意见，故意不给上诉人说明和解释的机会，故意借专家的名义扼杀符合法定条件的冰玉洁栓。“15天公示日”内上诉人也无法陈述和申辩。被上诉人在作出原审通知件前故意剥夺上诉人依法享有的陈述、申辩权有事实依据且证据确凿。
在无会议原始记录的情况下，法院采纳被上诉人编造的虚假的专家咨询会会议纪要，并认定“原告在该会议上陈述意见并提交了材料”(行政判决书第12页)，该认定事实不客观。
行政判决书第10页“经查，经过复审专业会议、复审会议、主动咨询会等程序”。上诉人仅参加了主动咨询会(不事先告知上诉人拟讨论问题)，复审专业会议、复审会议均属于药审中心内部会议，并不针对申请人，不属于药品注册行政程序。
主动咨询会是药品审评中心与注册申请人的沟通交流会议，应当安排在复审会议前，即药品审评中心应当先听取申请人的意见，再开会讨论并下结论。证据显示，被上诉人先召开复审专业会议并已作出审评意见，再召开主动咨询会，会议安排的先后顺序颠倒。显然，被上诉人在作出复审通知件前故意安排了一次走形式、走过场的主动咨询会，被上诉人在作出复审通知件前故意剥夺上诉人依法享有的陈述、申辩权有事实依据且证据确凿。
在无会议原始记录的情况下，法院采纳被上诉人编造的虚假的主动咨询会会议纪要，并认定“主动咨询会沟通问题有3个，就上述问题，原告均发表了意见”(行政判决书第12页)，认定“被告在作出复审通知件的过程中充分听取了原告的陈述申辩”(行政判决书第14页)。显然，该事实认定无事实依据。
三、批准冰玉洁栓新药证书符合行政许可公平公正原则。
《行政许可法》第五条：设定和实施行政许可，应当遵循公开、公平、公正的原则。有关行政许可的规定应当公布；未经公布的，不得作为实施行政许可的依据。符合法定条件、标准的，申请人有依法取得行政许可的平等权利，行政机关不得歧视。
冰玉洁栓与已批准椿乳凝胶主治的“病”都是“慢性宫颈炎宫颈糜烂”，临床试验方案均应按照相同的技术要求和指导原则起草。冰玉洁栓与椿乳凝胶临床试验有相同的临床研究单位、临床研究负责人和临床研究时间段。进入药品注册技术审评后，两品种临床主审审评员均为裴小静。
被上诉人2007年6月14日受理椿乳凝胶(原名宫炎宁凝胶)新药申请，收审号：CXZS0700171；2008年08月28日寄发补充资料通知要求千金药业补充资料；2009年6月26日被上诉人批准椿乳凝胶(国药准字Z20090758)。椿乳凝胶从申请注册到获得批准(包括补充资料)的时间仅仅2年。椿乳凝胶临床试验报道不良反应为2%，上市后实际不良反应却超过5%。椿乳凝胶因存在安全性缺陷，目前仍在进行“椿乳凝胶降低刺激性和存效研究”。
冰玉洁栓未见不良反应，安全性高、用药时间更短、疗效更好(优于已上市药品)。
被上诉人未公开慢性宫颈炎适应症品种有效性评价标准，在冰玉洁栓技术审评过程中，被上诉人篡改2011年专家意见共识、自设行政许可标准、剥夺上诉人陈述、申辩权、复审严重超期、捏造理由不批准符合法定条件的冰玉洁栓，在相同适应症品种审评审批上采用双重标准，剥夺了上诉人有依法取得行政许可的平等权利，违反了《行政许可法》第五条公平原则。被告超越职权、滥用职权、违反法定程序，对符合法定条件的冰玉洁栓新药申请作出不予批准决定，被告的行为具有《药品注册管理办法》第一百六十二条第(二)项所列情形，即“对符合法定条件的申请作出不予注册决定或者不在法定期限内作出准予注册决定的。”
冰玉洁栓新药申请符合法定条件，根据《行政许可法》公平、公正原则，原审法院本应当直接判决被告撤销原审、复审通知件、复议决定书，直接判决被告在法定期限内重新作出行政行为，批准冰玉洁栓新药证书，原审法院却回避审查原审通知件、复审通知件的合法性。
现上诉人请求北京市高级人民法院直接判决被上诉人撤销原审、复审通知件、复议决定书，直接判决被上诉人在法定期限内批准冰玉洁栓新药证书。
四、关于上诉人的赔偿请求。
《行政诉讼法》第七十六条：人民法院判决确认违法或者无效的，可以同时判决责令被告采取补救措施；给原告造成损失的，依法判决被告承担赔偿责任。
被上诉人以“原告请求赔偿的项目，是其药品研发的费用，该费用与作出何种审批决定之间无必然联系，不属于赔偿范围”驳回复议请求，原审法院认为被告驳回原告的该复议请求并无不当。
新药证书可以进行经济交易，可以产生经济价值，是可以构成财产权的，因此，行政机关负有在个案中进行判断的义务。上诉人投入超过500万元研发费用，冰玉洁栓符合法定条件，应当获得新药证书。被上诉人审评审批冰玉洁栓新药申请长达5年多时间；被上诉人超越职权、滥用职权、违反法定程序作出原审通知件、复审通知件，还作出对上诉人更不利的行政复议决定，给上诉人造成巨额直接和间接经济损失，该损失与被上诉人的行政乱作为有直接联系，被上诉人必须赔偿因其违法审批造成上诉人的经济损失。
五、关于《药品注册管理办法》复审与行政复议。
《药品注册管理办法》第一百五十五条：药品监督管理部门依法作出不予受理或者不予批准的书面决定，应当说明理由，并告知申请人享有依法提请行政复议或者提起行政诉讼的权利。
第一百五十六条：申请人对国家食品药品监督管理局作出的不予批准决定有异议的，可以在收到不予批准的通知之日起60日内填写《药品注册复审申请表》，向国家食品药品监督管理局提出复审申请并说明复审理由。复审的内容仅限于原申请事项及原申报资料。
第一百五十八条：复审需要进行技术审查的，国家食品药品监督管理局应当组织有关专业技术人员按照原申请时限进行。
从以上条款可见，申请人申请复审有法定期限限制，否则会承担不利的法律后果。申请复审后还可以重回技术审评解决技术争议，申请人先选择复审更有利。
六、对专家咨询会审评专家资格的质疑。
《药品注册审评专家咨询委员会管理办法(试行)》第十条专家咨询委员会委员应当具备以下基本条件：
(一)遵守我国宪法和法律。
(二)坚持原则，具备高度的社会责任感，作风正派，认真负责，廉洁公正。
(三)在相关专业具有较深造诣、熟悉本专业国内外最新进展，一般应当具有正高级专业技术职称或者同等专业水平。
(四)熟悉有关药品管理法规，了解药品领域发展趋势，有分析、评估、判断复杂研发试验数据的经验与能力。
证据显示，冰玉洁栓专家咨询会参会专家仅具有正高级专业技术职称，但其违背诚信原则作出不公平、不公正的、错误的审评意见，甚至“建议扼杀掉”来源于经典名方的中药创新品种。显然，参会专家违反了《药品注册管理办法》公开、公平、公正原则，也无分析、评估、判断复杂研发试验数据的经验与能力，无法承担和胜任国家新药审评专家咨询的相关工作。
上诉人：武汉圣爱高新技术发展有限公司
2018-6-5