检测结果指导压片？错了！

山顶洞人

话说，久不操刀技术贴，难免锈钝。闲来无事，提溜一下固体压片这事。

业内多年以来，一直都是测试颗粒中间体含量，以此计算应压片重。笔者从业多年，从毕业就业起，也是一直如此被教导。想必观者亦多半如此罢。

恍惚经年，如此竟为业内流传奉为经典，从未曾深思其中考量几何。如此难言不是一种悲哀。以检测结果指导工艺执行，岂不正是“质量是检验出来的”的旧有理念。这可能是缘于以往多年，制药业唯求检验合格，忽视过程控制的历史原因导致。

在如今一致性评价已是业内常态，对于制剂学研究也是迎来春天的时刻，笔者试着捉刀一二，给诸君来剖析其中的弯弯绕绕。同时，也扭正这股歪风，试图让制剂回归它本来应该有的样子。

首先，举一个案例，相信很多人也遇到过。

例如某个片剂，根据中间体测试的含量结果，计算理论片重后进行指导压片。但是最终：

1、成品检测结果，常常波动很大。反正就是很难和中间体测试结果呈现稳定的相关关系。

2、而含量均匀度和溶出度的测定结果又常常和含量测定结果差异较大。

3、如果是在工艺验证批，我们又常常会发现，总混均匀度数据的平均值和最终成品的测试数据又有可能相对相关。

这其中道理，且按下不表，后面一并阐述。

其次，从工艺角度来分析。

假使一个片剂，其中的API，如果对于光线、温度都不敏感的话，那就意味着在整个制剂工艺过程中，其损失应该微乎其微；假使API在工艺过程中，存在可知的降解损失，对于这种情况，适当的超额投料是必要而且应该明确化的，最终都应该以最终产品的结果符合预期的标示含量100%为宜。

并且现在的制剂工艺对均匀度的要求越来越高，一般的化药来说，RSD在0.5左右再正常不过，换算成实际的含量差异，也就在1%范围内浮动。那么理论上，中间体的颗粒含量测定结果，应该非常稳定，就算考虑到检验方法造成的差异，加权个0.5%撑死了不起，最终的颗粒含量测试结果理论上应该在1.5%范围内波动。

看到这里，诸君可以查阅一下自家产品的年度回顾数据，然后反思一下。是自己的工艺不稳定？还是过于迷信检测的结果？以至于失去了对工艺研究和把控的信心。

从理论上来讲，按照工艺的理论片重来指导压片，本应该就是压片原本应该有的样子。笔者在最近和一些业内的研发人士交流的时候，得悉，其实很多欧美的片剂工艺，就是如此执行的。其实，部分国内一些技术基础比较扎实的企业，也开始了这种探索和实践。

另外，也可以扯一下未来的连续生产这个理念，基于连续的要求，势必不可能等测试结果，也暂时不可能有一种适宜的即时测定方法（也无此必要）。毫无疑问，它也必定是遵循理论片重这个原则进行压片。

通过以上论述，可以确定，一个成熟稳定的片剂工艺压片应该按照理论片重进行压片这个依据十足的论点。接下来，我们就是要如何解释这个过程的合理，以及为什么检测结果指导的不可取。

此时，先引用一篇转载发布于蒲公英论坛的文章。

《转载：方法学验证，“骗人”的回收率》https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=517777

借助其中部分内容，笔者为大家揭示检测结果如何偏离真实值，并误导我们的原因：

1、取样方法，包括取样量以及静电吸附带来的误差。因此，目前制剂工艺对于取样器和取样容器的研究和要求也越来越深入。

2、吸附的作用更体现在，我们国内受药典影响，很多研发人员在检验方法开发时都习惯于采用研磨的方法，而有很多产品，尤其是小规格产品，在研磨的过程中主成分易被研磨工具所吸附，进而造成称取那部分的样品主成分的含量相对较低，致使最终的检测结果偏低。

3、个别品种物料的引湿性，在样品处理过程中，造成的检测结果偏低。

4、部分API的比重较轻，在处理过程中的逸失。

所以，研磨乃至整个样品处理过程的缺陷，让检测结果常常失真，而不同检验员的操作差异，会进一步放大这个差异。这也是导致部分实验室迷信某些老员工的检测的原因，无他，同一人稳定且先入为主而已。

所以，现在，片剂工艺应该越来越倾向于以溶出度数据来评价，才更合理。或者整片投入溶解测定的方法。而过程中的压片工序控制，就应该在充分考量工艺过程中的降解损失进行合理的超额投料之后，按照理论片重进行压片。

而中间体的测试结果，在没有足够信心的情况下，可以作为一个参考值用以评价工艺的稳定性。但前提是尽量稳定和消除测试过程特别是取样及样品处理过程中的差异。哪怕是无法避免损失，我们也应该让损失稳定在一个水平，这样得出的最终数据才有评价的意义。

最后，劝诫各位制剂人员，必要的检测知识，特别是方法学验证知识，也应该成为你知识库里的必选。否则，真有可能陷入迷途而不恰当的歪曲设计工艺。同样，也希望官方审评人员，勇于突破历史遗留的桎梏，探索制剂工艺本来的魅力所在，从容把握审评尺度。

相关阅读，来吐槽吧！

https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=519009&page=1&extra=#pid11289179

了空

我们以前一个品种也是这样子，按照中间体检测数据压片，出来之后偏差很大，化验室被吐槽检测数据不稳定。后面车间按理论片重投料，完全没问题，所以说中间体检测数据不一定能指导后续工艺操作。因为中间体检测不仅仅和检测相关，还有取样方法、产品性质、主药占比等。

港湾

对于一个稳定的生产工艺，压片投料应按理论片重投料，中间体检测只不过是判定本次投料生产的正确性而已。

liudeji

以“中间产品含量指导压片”本身是没有错的，也是必须的！但是仅仅以”中间产品含量指导压片“的思想是落后的，是”不思进取”的表现。中间产品相关数据作为下一步或者后续工作的依据是可以的，但是持续完善，使其稳定是应当大力鼓励的！我们有一个品种，几乎是等中间产品含量就直接压片的，因为其太别稳定，甚至有时中间产品的数据还会误导车间生产，好几次都是车间反而会因报告结果的误差大而质疑化验部门的偏差存在的可能。当然，这个操作是不能告诉检察官的。而我们还有一个品种，就必须依靠中间产品的数据而进行压片。那是因为太不稳定了，虽然我们也一直在完善，使其可控。所以，依靠“中间产品数据进行指导后续工序”的做法是必须的，也是合理的！单仅仅依靠"中间产品数据指导后续工工序”的思想是不可取的！

syhorchid

经验总结，历历在目

xxyisbest

学习一下  

lpkiqsc

值得沉思，学习了

xqliu

有这一篇文章，可以看一下作为佐证。
欧盟GMP认证现场检查的亲历体会  http://www.sohu.com/a/211039295_652348
节选部分：

2、口服固体制剂的投料问题

在国内一般都认为法定的工艺处方量中活性成分的含量均为按100%计，因此在实际投料时，国内药厂均按活性成分的实测含量进行折算后投料，以保证成品的标示量。也就是说，对含量低于100%的原料药，国内药厂会投入大于处方量的重量。

而在欧盟，只要活性成份的检验符合质量标准的要求，不管实测含量为多少，均相当于按理论量100%进行投料，即严格按法定工艺处方的重量进行投料。欧盟认为法定的工艺处方是不可更改的，如果有任何一点改变，都被认为是与法定工艺处方不符；活性成分在投料时含量的差异所引起的漂移，已在成品允许标示量的限度范围或装量差异波动范围中获得上下限许可，因此不影响最终产品的质量。他们认为全世界的口服固体制剂都是这么投料的，对于中国企业随时改变处方的做法觉得很难理解。

例如，欧盟所批准的上市药品，除了注明规格外，同时还会标明该药品的理论装量或理论片重，并且在分装或压片时均以该理论量来进行控制，而不是按照制粒后颗粒的实测含量进行折算再确定装量或片重。

ssebin4

采用相同的工艺制备的中间产品，批间含量的RSD应该在很小的值，稳定的产品应该可以采用工艺理论重量进行压片，如果含量的RSD很大，要考虑工艺的稳定性。

山顶洞人

ssebin4 发表于 2019-12-21 11:28
采用相同的工艺制备的中间产品，批间含量的RSD应该在很小的值，稳定的产品应该可以采用工艺理论重量进行压 ...

这个理论不错，再次补充了一个维度的思考

永春膏药-小戴

这个问题很有趣

cheng9gong

确实不合适，另外还有冻干粉针剂的装量确定
可以看一下：
https://www.ouryao.com/thread-506197-1-1.html
https://www.ouryao.com/thread-470664-1-1.html

山顶洞人

cheng9gong 发表于 2019-12-23 10:23
确实不合适，另外还有冻干粉针剂的装量确定
可以看一下：
https://www.ouryao.com/thread-506197-1-1.htm ...

有道理，欢迎来一贴

machupicchu

一个被制药耽误的文科生~~~总是有情怀

machupicchu

特别是方法学验证知识
——我看懂~·推荐点浅显易学的资料我看看

AKIKI

冻干产品真实体会：
调剂后送中间体为88%，按照100%含量计算灌装量后送样90%，未调整装量半小时后再送样品102%

山顶洞人

AKIKI 发表于 2019-12-24 11:37
冻干产品真实体会：
调剂后送中间体为88%，按照100%含量计算灌装量后送样90%，未调整装量半小时后再送样品 ...

分析出原因了么？

jia422938676

两种方式均可，纠结的问题在于这个方法是“合理”的还是“正确”的。区别不大，中间体检验按理说是可以跳过的，以终产品结果为准，大不了出问题了批次报废。但真正敢实施的应该廖无几人吧

mwp58403

个人觉得是风险问题

AKIKI

山顶洞人 发表于 2019-12-24 11:45
分析出原因了么？

官方没有，因为一段时间内生产和qc关系比较激化，我反馈到部长那被压回来了
个人观点：1中间体检测方法是生物学，操作误差较大
2灌装前管道难免有存水，前端被稀释了，灌装一段时间后浓度回到正常

★云翼☆

AKIKI 发表于 2019-12-24 14:37
官方没有，因为一段时间内生产和qc关系比较激化，我反馈到部长那被压回来了
个人观点：1中间体检测方法 ...

是第一批吧？开罐样存在这种现象也正常，如果每个流水号第一批都是这样，那就是管道水的影响咯。要看历史数据统计分析