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[数据完整性] 计算机化系统验证-确保数据完整性并满足业务和法规要求

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药仙
发表于 2020-7-1 08:30:00 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 歪把子 于 2022-1-16 19:26 编辑

《计算机化系统验证-确保数据完整性并满足业务和法规要求》第二版
本书作者:
R.D.McDowall 老先生——英国皇家化学会成员、R.D.McDowall有限公司老板
向其致以崇高敬意!

最后连载,本书结束。
【CSV-CDS:第35~37章】退役、迁移、回顾
声明:本帖内容请勿用于商业用途,否则后果自负,转引请联系译者(楼主)。  为祖国、为党献礼。节日快乐。
向本书作者R.D.McDowall先生致敬,先生已授权可翻译、连载。    @915_雨   @915_雨    这下满意了?正文完结了。

第35章 CDS系统退役
CDS生命周期的最后一个阶段是系统组件的退役。本章将讨论硬件和软件组件。
35.1监管机构想要什么?
35.1.1经合组织GLP指南17
在第4节中,有以下关于退休阶段的内容【1】:
系统退役应该被视为一个系统生命周期阶段。它应该是计划的、基于风险的和文档化的。如果需要迁移或归档GLP相关数据,则应排除数据风险,并适用本指南的要求。
35.1.2 GMP法规
当色谱数据系统或任何计算机化系统在规定的环境中退役或停用时,GMP条例中也没有任何正式或隐含的要求。
35.1.3系统退役的商业考量
通常,“系统退休”是一种委婉的说法,指的是要么把组织的仪器部件部分扔掉,要么把它们捐给教育机构。需要有一个更结构化的流程,其中组件(硬件、软件和文档)记录了从操作服务中删除它们的证据。此外,由于许多项目是公司资产,它们将需要从公司资产清单中删除。
35.2系统退役的通用过程
系统退役的整个流程流程如图35.1所示,流程中管理人员和质量保证的参与是一个关键的成功因素。

图35.1 CDS系统退役的流程。
35.2.1系统退役通知
需要有一个正式的通知,旧的CDS将被淘汰。这很重要,因为需要在旧系统退役和新CDS安装、验证和运行之间保持连续性和协调。由于色谱分析在大多数实验室是一项主要的分析技术,因此在服务支持方面不可能有任何差距。因此,两种系统之间需要有一个有序的过渡,将目前正在进行的工作顺利地转移到新的CDS上。
实验室操作的连续性是很重要的,因为通常没有一个合适的时间在系统之间进行转移。审查新系统对持续业务的影响是特别重要的;稳定性研究和其他长期工作将在一个CDS上开始分析,并在新的CDS上结束。需要对转移工作进行规划,并对两个系统之间的任何差异进行评估,了解并将其纳入到新系统的转换中。
管理在这一过程中起着关键的作用,通常情况下,当前的CDS可能跨多个部门甚至站点运行,这将使情况变得复杂。
35.2.2质量保证和IT的参与
旧CDS的退役将涉及监管方面的问题,因此需要引入质量保证,以理解和讨论退役的影响,并从监管的角度为其提供担保。QA还将参与审查和批准所涉及的文档,因此他们需要在过程的早期参与,这样他们就不会有后知后觉之感。
此外,可能涉及其他人员,如IT部门人员;这一点尤为重要,IT人员可能设有程序,让电脑硬件从现场退役及弃置,特别是确保专有信息从服务器的硬盘驱动器和/或可能退役并移出站点的工作站中删除的方法(例如,重新格式化驱动器或物理移除和销毁)。
35.2.3中止工作
在计划的日期,使用旧系统的工作必须停止,以允许退役过程的其余部分执行。计划这一天的典型因素包括:
●新系统已安装、验证并交付使用。
●设备已连接好,可以使用新系统。
●新CDS中的方法、自定义计算和报告是可操作的和有效的。
●用户已被被训练使用新的CDS系统。
●新系统的使用程序是有效的。
为了满足所有这些标准,停止使用旧系统的日期可能是在最后一批用户转移到新系统之后的第一时间。在其他情况下,终止日期可能是在最后一次转换之后的6个月,以满足任何访问和保持从旧CDS上获得的数据的需要。在这个决定中有许多因素,如旧系统使用的计算机硬件的年限寿命、与旧CDS供应商的许可和维护协议以及系统执行的工作的关键性。
35.2.4系统停机
当系统停止工作时,主要的退役工作实际上就可以开始了。这涉及以下部分或全部要素:
●对CDS数据进行最后备份,然后迁移到退役计划中列出的在线存档或SDMS。
●关闭系统电源(网络服务器和任何实验室数据服务器)。此时还有一个选项:可以从网络断开这组外设或组件,并在需要时重用任何IP地址。
●如果新CDS来自同一供应商,则可以在新系统中使用现有系统的某些组件,例如实验室数据服务器。这些将部分免除退役计划和程序,并将重新连接到新系统和软件的新版本以及安装和确认的相应仪器驱动程序。
35.2.5编制退役和处置文件
实际退役和处置需要一系列的测试脚本文档的过程批准,你可以开发一个测试脚本库,使系统退役的工作得以进展,可以采取和修改脚本库来指导未来系统退役任务,这取决于系统的规模和复杂性。组成系统退役计划的工作包括:
●整理和归档当前应用软件磁盘和供应商关于如何使用系统的文档;例如用户手册、快速参考指南和系统管理员指南。
●整理和归档系统的配置管理、变更控制和操作日志,以及这些过程的标准操作规程的原始副本。
●如果系统的sop以硬拷贝的形式分发,则需要将授权的拷贝从实验室和系统使用的任何其他区域收回。原件将存入档案,其他复印件将被销毁。另外,如果您有标准操作规程的电子副本,则每一份都将成为历史,并从EDMS中的活跃流通中撤出。
●如果使用的是富客户端应用程序模型,则应从安装该软件的工作站中删除该软件。这可能是退役工作的一个主要部分。如果使用该系统的工作站已经升级并替换为新CDS推出的一部分,则此过程可能已经执行。使用诸如Citrix®之类的终端模拟应用程序来服务应用程序将需要更少的工作,因为只有查看器小程序将安装在工作站上,而且这可能是组织中普通桌面内容的一部分,而不需要成为系统退役的一部分。
●旧系统的模拟数字单元和实验室数据服务器将从实验室中移除,要么丢弃,要么捐赠给教育机构,甚至可以部分冲抵更换新CDS的成本。这些物品的处置需要有文件证明。
●将数据中心/机房的CDS数据服务器和磁盘从其机架上取下,磁盘被物理销毁或重新格式化,所有组件记录为丢弃。
●当前循环冗余的备份磁盘需要从循环中取出,并酌情回收或销毁。
QA应该检查完成的测试脚本和记录的操作证据,然后归档。
35.3系统退役案例分析
根据案例研究的数据迁移和系统退役测试计划,在第37章中概述了三个测试脚本,用于已过时的质谱系统的正式退役。由于这些系统本质上是相同的配置,所以测试脚本是相同的,只是随个别系统的名称和标识不同而有所不同。
每个退役测试脚本的本质都是一个预先的检查表,用于系统地收集和确认与退役相关的活动。系统退役的各个测试脚本章节包括:
●组件清单:测试脚本中列出了系统的所有组件,包括计算机、网络连接、软件和MS仪器(这是由图35.1中概述的过程的系统清单和信息收集阶段提供的)
●数据:确认所有数据都已备份,然后复制到服务器上,没有损坏。然后删除硬盘上的数据。
●计算机:断开计算机与网络的连接,并通知IT部门,如果需要,可以重新分配IP资源(IP地址)。在电脑被移出所在场地之前,商用品牌机的硬盘被重新格式化,以确保没有机密数据留存。
●质谱仪:在允许将仪器移出现场之前,要经过几个阶段的生物和辐射净化。此检查表的一部分见表35.1。
●财务:已退役部件的固定资产编号和标识已交给财务部门更新资产登记表,显示已退役项目。
表35.1LC-MS系统退役检查表中的一些安全项目。
  
安全检查表:
  
确保完成下列任务:
  
MS仪器的外表面已用清洁剂清洗干净并去污;
  
仪器外表面的放射性计量为:本底之上不超过10单位;
  
真空泵软管已经从仪器上断开,缠绕在扩散泵上;
  
所有的电源线都已从墙上的插座上断开,电源线盘绕并粘在仪器表面;
  
完成情况
  
  
是□ 否□
实施人签名/日期                        复核人签名/日期
退役测试脚本的格式比第22章中所示的PQ测试脚本的结构更少,没有预期的结果,但是有文档的证据被整理,并且有更简单的接受标准。

参考文献:
1. OECD Series on Principles of GoodLaboratory Practice and Compliance Monitoring Number 17, The Application of GLPPrinciples of Computerised Systems, Organsation for Economic Cooperation andDevelopment, Paris, 2016.

第36章CDS数据迁移
即使应用程序软件没有从一个供应商的产品变更到另一个供应商的产品,但当同一CDS应用程序从一个版本升级到另一个版本时,数据迁移仍然是必要的。因此,每次升级或变更CDS软件时,都需要考虑以下场景中数据迁移的影响:
●数据处理算法的新CDS版本的变化。
●确认CDS应用程序的新版本产生的结果与以前的版本相同。
●改变使用不同的CDS应用程序。
●对CDS应用软件的计算环境(如操作系统、计算平台或服务包更新)进行变更。
●更改数据文件格式。
本章将通过一个案例研究,从理论和实践的角度来研究数据迁移。虽然案例研究与第一版相同,但在已发表的文献中几乎没有可更新的信息。
36.1监管机构想要什么?
36.1.1欧盟GMP附件11
计算机化系统 附件11 的第4.8条有以下规定【1】:
如果数据被转移到另一种数据格式或系统,验证应该包括检查数据在迁移过程中值和/或意义没有改变。
36.1.2欧盟GMP第4章 文件
在文件的保留期的部分,第4.10句【2】:
必须确保安全控制,以确保在保留期间记录的完整性,并在适当的地方进行验证。
36.1.3 FDA 21 CFR 11和第11部分 工业指南 范围和应用
数据迁移和系统退役在任何CDS的生命周期结束时都发生。然而,没有直接规定正式系统退役的监管要求,唯一例外是21 CFR 11对保存电子记录的要求【3】。然而,在2003年第11部分的指导下【4】,现在有执法自由裁量权,其中可以选择其他方法,如在第35章所讨论的文件转换。
36.1.4经合组织对计算机化系统中GLP原则的应用17号指南
第2.8节数据迁移的文件处理3个条款中【5】:
66.数据迁移可能发生在GLP研究的过程中,或者在研究结束后。数据迁移应该是测试设施管理的验证范围的一部分,如果与GLP研究项目的状态不同,那么对相关数据的使用会受到影响。如果研究记录在一个电子系统中存档,数据迁移可能会变得相关。
67.如果将电子数据从一个系统转移到另一个系统,则必须记录这个过程。测试设施管理的责任是确保并证明数据在迁移过程中没有改变。将数据转换为不同的格式应该被认为是数据迁移(例如从专有数据格式到PDF)。在将数据转移到另一种媒介时,数据必须在任何对原始数据的破坏之前被验证为精确的副本。
68.数据迁移的关注程度可能在复杂性和风险上有很大的不同。例子包括:
a)版本升级;
b)数据转换(从一个数据库到另一个数据库;到另一个数据格式;软件升级有关格式的变更);
c)相同的系统迁移(转移应用程序;如,从一个服务器到另一个服务器的数据);以及
d)从源迁移到目标系统。
69.迁移的数据应该仍然可用,应该保留其内容和含义。在迁移过程中应确保系统审计跟踪和电子签名之间的价值和/或意义。测试设施管理的责任是维护可读的审计跟踪或电子签名和审计数据之间的链接。
36.1.5监管要求摘要
如果更改了CDS数据文件的格式,那么法规期望对流程进行验证。必须定义和验证数据迁移过程,迁移的数据应该与源数据具有相同的内容和含义。这在实际中意味着什么?当在新系统中使用新格式积分数据时,最终结果应该与原系统最后的结果相同。由于色谱是一种比较分析技术,数据不会产生完全相同的峰面积这一事实不应该成为问题,但是对于迁移的数据也应该做出同样的决定。此外,在整个记录保留期间,迁移的数据应该是安全的和受保护的。
36.2数据迁移的业务原理
数据迁移可能是计算机化系统验证的最糟糕的部分,作为一个生成数据的系统,将会运行数年,这些数据可以在几个部门之间共享,而参与项目的原始工作人员也可能已经不再在组织中工作。在公司或公司内部的重组机构合并后,与原始安装相比,系统边界是不同的。
要迁移的数据可以是一个需要保护和维护的组织的知识产权的一部分。也可能有长期的研究,比如产品稳定性或临床试验样本分析,可能需要有色谱数据,特别是在测量低浓度的分析时,这将是系统差异的时间。
你将处于这种情况下,你处在某个系统生命周期的结束,在另一个的生命周期的开始,一些问题是:
●如何处理现有的系统和它所产生和处理的累积数据,特别是如果有电子数据文件?
●你如何将其交割到新系统上,对实验室进行的工作产生什么影响?
36.3数据迁移和系统退役的驱动因素
数据迁移和系统停用的驱动力通常来自两个来源:内部和外部或两者的组合。我们将从这两方面来分析其原因。
36.3.1内部驱动
在这里,系统的替换可能是以下几个原因导致的结果:
●用户输入:当前系统是否能合规或合格的工作?业务功能可能会随着时间的推移而变化,CDS可能无法满足当前的需求。或者,需要增加功能来承担系统无法提供的更复杂的分析工作。
●几个数据系统缩减为一个:随着时间的推移,由于购买政策的变化或个人偏好,实验室可能会获得多个数据系统。这意味着一个色谱仪需要在几个不同的数据系统上进行培训,才能结合每种数据系统的不同功能并在这样的环境中有效工作。除了一个系统之外,其他的都退役了,或者转移到另一个通用的数据系统,这将意味着一名色谱师可以接受单一系统的培训,从而降低培训成本,提高实验室效率。
●企业政策:指企业出于财务和/或标准化原因,决定在整个组织内使用单一CDS。
●业务决策:一个部门甚至一个站点的收缩或关闭可能会导致系统的退役,并导致数据迁移到另一个部门或站点。
●计算机化的系统验证策略:一些组织在其CSV策略中包括一个退役和数据迁移阶段,而这仅仅是该策略在系统替换方面的执行。
36.3.2外部驱动
系统退役的理由可以来自以下因素:
●现有系统过时:当供应商定义系统为过时系统或改变操作或硬件平台时发生。旧系统已被宣布作废,在指定日期后将不获支援,而实验室若希望继续获得供应商的有效支援,则必须更换新系统。
●对现有法规或指导方针的解释:这可能导致您的实验室受到来自监管或认证机构的起诉,这意味着您必须改进您的数据系统。或者,这发生在你的组织之外的实验室;希望避免类似的行为,就会寻找替代品。
●监管解释的变化:随着检查员认识到,当CDS在独立工作站上时,糟糕的数据处理实践或作假很容易发生,监管解释正在发生变化。在这些情况下,购买联网的CDS(最好带有数据库)是最好的方法。
●新法规或指南的引入:在此,现有系统不遵守这些新指南,如果要遵守这些新指南,如21 CFR 11【3】、EU GMP附录11【1】或OECD GLP指南【5】,则需要改进系统功能。
36.3.3数据迁移选项
考虑使一个系统退役,有几个办法可以:
●关闭并忘记:顾名思义,这是关闭旧系统并忘记它,然后开始使用新的CDS。系统中现有的电子记录有一个小问题。
●分阶段切换:完成旧系统的现有工作,承接新系统的所有新工作。这可能需要很长时间,需要两个系统与新CDS上的所有新工作并行运行,以及与现有CDS上的持续工作并行运行。这不是很实际。
●数据迁移和旧系统组件退役。为什么要为一个旧系统费心费力这些麻烦呢?让我们看看支持和反对正式数据迁移和系统退役的一些理由。考虑现有系统的概述。大多数CDS在您的实验室中已经运行了2到10年。无论是独立系统还是多用途系统,他们将分析数千、数十万甚至数百万个样本。有些工作,特别是评估产品的稳定性,可能已经进行了许多年。切换到新系统将不可避免地涉及到使用这两种系统进行的研究。
36.3.4不同应用之间的数据迁移
通常的数据迁移类型涉及在两个不同的CDS系统之间传输数据。这将在一个案例研究中详细讨论,描述在两个不同平台之间验证数据迁移的经验,定量LCMS数据系统将被介绍。迁移的触发事件是质谱设备和应用软件的供应商决定迁移到一个新的计算平台,并宣布当前的平台已经过时。
36.3.5应用程序内的数据迁移
通常,只有在从一个系统迁移到另一个系统时才考虑数据迁移。但是,现在您还必须考虑在同一个供应商的系统中进行数据迁移的影响,如果变更影响了新版本的CDS积分、操作和报告历史数据的能力:您得到了相同的结果吗?如果您有一个商业的CDS系统,请确保您阅读了发布说明,以查看应用程序的新版本中发生了什么变化。如果有一些事情影响系统重复您之前执行的计算和报告的能力,那么您需要考虑数据迁移的风险。
同样,供应商必须努力减少这种变化,并就变化的影响提供充分的资料。如果存在重大影响,例如数据计算的变更,供应商必须提供有效且完整的文档化解决方案,或者允许将旧的计算方法作为默认值使用。
36.3.6应用程序内部数据迁移验证
当对CDS应用程序进行升级并进行适当级别的重新验证时,其中一个PQ测试应该是测试新应用程序重新处理历史数据时会发生什么情况。理想情况下应该没有差异。然而,情况可能并非总是如此,因为软件总是会包含错误,因此其中一些错误可能存在于系统的积分和数据处理算法中,这些错误可能会影响数据的再处理。仔细评估再处理的结果,并评估该系统是否可以使用。必须记录的版本之间可能会有一些细微的差异,但是判断这些差异是否有影响的主要方法是评估是否对新数据采取相同的决策(例如,样本满足规范)。如果这是真的,您可能想要实现新系统。如果决策不一样,那么您就有一个潜在的问题,您可能无法实现应用程序的新版本。
36.4通用数据迁移和系统退役过程
如图36.1所示,一个通用的七步过程描述了系统退役和数据迁移,每个阶段将在概述中进行描述。这是在本章的详细数据迁移和第35章的系统退役之前的一个介绍性讨论。
36.4.1过程所有者和高级管理人员的作用
流程所有者和高级管理人员将需要参与任何数据迁移项目,因为流程所有者对系统负有法律责任。高级管理人员将参与其中,因为他们根据欧盟GMP第11章对公司的质量以及所涉及的资源、成本和监管风险的降低负责。
流程所有者负责所有工作,并且在开始时制定个性化需求;
●确定所涉及的用户组(利益相关者)。
●确定谁拥有系统上的数据。根据整个系统的大小,这可以从单个到多个部门。
●确定要归档的已完成工作。
●确定要迁移的已完成的工作。
●确定要迁移的正在进行的工作。
流程所有者需要让系统中的所有涉众参与进来,以建立一个退役和数据迁移团队。如上所述,该团队将向高级管理层报告进展,通常在投入大量资金和资源之前会有决策点。

图36.1数据迁移和系统退役的通用过程
36.4.2第一步:系统盘点
确定系统的范围和边界以及使用系统的部门。部分原因可能是该系统可能跨建筑物甚至网络传播。后者是一个问题,因为它可能使初始工作复杂化,因为必须对分布在不同网络上的数据进行比较,以找出所涉及的数据量和项目/研究。
36.4.3第二步:进行风险评估
CDS系统及其产生的电子记录有多重要?该评估的结果确定了监管风险和数据关键性的级别,并用于确定流程其余部分所需的详细信息。在这个过程中,既要考虑CDS的保留期限,也要考虑CDS的知识产权——你可以删除(经管理层授权)哪些内容,又必须保留哪些内容?
36.4.4第三步:制定退役计划
使用第一步生成的数据,编写一个全面的CDS退役计划,包括:
●色谱数据系统的范围和边界
●参与数据迁移和系统退役的人员的角色和职责;
●项目大纲计划;
●系统退役过程;
●数据迁移过程。
36.4.5第四步:详细信息收集
在这部分过程中,您需要了解计算机硬件的详细信息,包括任何特定的CDS设备、软件和与系统相关的文档以及数据。例如,需要详细识别数据;
●涉及多少磁带(如果长期存储在磁带上)或磁盘上的数据量是多少?
●在线数据的结构和存储位置?
●关于在特定磁带或其他存储设备上的样本或工作包的数据是什么?
36.4.6第五步:系统退役和数据迁移计划
本文档详细介绍了您将在系统上采用的数据迁移相关方法,并描述了相关人员的角色和职责,诸如:在工作中,系统上,要迁移的数据,需要的测试脚本,以及每个测试脚本将包含什么来记录这个过程。它的格式类似于第11章中描述的验证计划。
36.4.7第六步:执行工作和文档化相应活动
按照退役计划中描述的任务,数据迁移将首先启动,然后系统退役。您将需要编写任何脚本来检查和记录数据传输的正确性;这是在流程中生成信心的关键阶段。一旦数据成功迁移和/或存档,您就会将注意力转移到关闭硬件并以作它用或从站点删除它。随着过程的继续,这将被记录下来。
36.4.8第七步:撰写退役和迁移报告
这只是对所进行的工作的一个总结,说明了对计划的任何偏差,并讨论了这些偏差的影响。将描述数据迁移以及应用的任何验证测试,管理人员将在报告上签字。该文档的结构类似于第28章中讨论的验证摘要报告。
36.5数据迁移案例研究
本节描述理论到实践的转变;内容基于之前发表的案例研究。它是基于一个合同研究组织(CRO)的生物分析实验室进行的工作。
36.5.1总体验证项目的设计
该项目由单一验证计划下的三个工作组成,如图36.2所示;工作的主线是:
●新应用软件(Analyst)的预期验证和与之相关的新仪器的确认。
●验证使用Macintosh系统上的Mass-Chrom软件生成的电子记录以及在一些Macintosh平台上使用分析软件进行积分的获取数据,这些迁移到新的windows分析环境。Mass-Chrom软件包括RAD或样本控制的数据采集和仪表控制模块,以及MacQuan或TurboQuan的量化和校准模块。
●废弃的质谱仪(API III仪器)和Macintosh计算机硬件(Quadra计算机)的正式退役。本章只关注数据迁移链。

图36.2整个质谱确认、数据迁移和系统退役项目概述。
36.5.2质谱系统概述
生物分析服务的质谱设备、当前软件选择和计算环境见下表36.1。在生物分析服务部工作的质谱仪有三个主要型号:
APIIII+、365和3000型。其中,API III+已经过时,因为用于运行该软件的Macintosh PC已不再生产。因此,使用API III+质谱仪的三个系统将正式退役,以后只使用API 365和3000型号。

36.5.3数据采集和处理软件应用
部门现时使用的MassChrom质谱仪软件,是一套结合了数据收集软件(RAD和样本控制的三个版本)和数据处理软件(两个版本)的软件,这些软件在Macintosh电脑上操作,加上专为windowsnt环境设计的分析软件。运行在Macintosh Quadra上的RAD和MacQuan软件在本章描述的工作下退役。
在过渡期间,将采用混合环境,在此期间,数据通过运行在Macintosh上的程序控制获得,但所有数据处理和量化都由Analyst完成。在未来,在所有的Macintosh电脑退役后,将会有一个环境,Analyst软件只在Windows上运行。
36.5.4计算环境
当前的环境是带有质谱分析功能的Macintosh,在服务器被收购后被下载到服务器上。分析员的能力也将迁移切换到Windows操作环境,这些将在概述的数据迁移完成之后继续进行。
36.5.5两个CDS系统之间的差异
在任何数据迁移进一步开展之前,了解两个环境之间的差异是非常重要的。这里覆盖的是两个系统之间的主要差异及其对数据迁移的影响。本质上,问题是相互不兼容;
●硬件;
●应用操作系统;
●应用软件;
●数据文件格式;以及
●应用设计理念。
然而,下面将讨论这些差异,但最重要的是数据文件转换对于成功的数据迁移至关重要。
●计算平台差异:Macintosh和英特尔硬件计算平台和操作系统软件本质上是不相容的。在Macintosh上运行Windows软件需要一个模拟器,但在Windows环境中没有对应的模拟器;Macintosh通过模拟器运行Windows端的软件,并得到供应商的支持。
●原始数据文件格式差异:两种环境中相同仪器所产生的色谱仪的文件格式完全不同。Macintosh使用了不同的文件格式,与Analyst软件获取的使用WIFF(波形交换文件格式)文件格式相比,可以拥有单个或多个WIFF文件。对于这里描述的工作,只评估使用多个WIFF文件。
●关联元数据文件格式差异:MassChrom软件(RAD或sample control)生成和维护三个文件建立和获取数据:方法、状态和实验文件。利用该方法和实验文件建立并获取质谱仪数据,采用实验和状态文件对质谱仪本身的性能进行监测。相比之下,在Analyst系统中只有两个这样的文件:数据采集方法(DAM)和仪器(INS)文件。MassChrom和Analyst软件文件的映射并不是1 - 1:实验文件中的参数在Analyst应用程序的INS和DAM文件之间分割。
●Macintosh和Windows软件应用程序的设计理念:虽然在两个平台上运行的软件可以控制相同的质谱仪,但它们的设计却非常不同。MassChrom软件是在上世纪90年代初为操作人员进行质谱训练设计的。在应用程序中建立的术语和仪器是训练质量光谱研究的专家。随着时间的推移,该仪器被色谱仪和分析软件广泛应用,作为对应用程序操作的响应,使用色谱项更简单,而不是质谱谱。在设计哲学中,这种差异是数据迁移的一个复杂因素,因为术语必须在应用程序之间映射,正如我们稍后将在本章中描述的那样。
36.5.6数据迁移策略
数据迁移的选项是评估迁移数据在技术上是否可行。质谱仪软件系统(应用生物系统/ MDS Sciex)的供应商提供了转换程序,允许用户将电子记录从Macintosh迁移到Analyst系统。转换是必要的,因为文件格式在Macintosh和NT环境之间完全不同。
36.5.7供应商提供数据转换工具
软件供应商Applied Biosystems为mac格式数据和元数据文件的转换提供了三个API文件转换程序,它们是:
●文件转换器:一种数据文件转换程序,它接受Macintosh格式的数据文件,并将其转换为单个或多个Analyst格式文件(WIFF)。
●InstFileGenerator:仪器文件转换程序,将Macintosh状态文件和校准文件组合在一起,生成分析仪器文件(INS文件)。
●ExptFile Converter:实验文件转换程序,结合Macintosh状态文件和Macintosh实验文件,生成分析数据获取方法文件(DAM)。
因此,转换数据并将其迁移到Windows环境中在技术上是可行的,现在的问题变成了“是否所有数据都进行了转换,还是文件按需要进行了转换”?所涉及的数据量在100-200 GB的范围内。
36.5.8数据转换实用工具的限制
这些实用程序有一些限制,在这项工作的早期阶段并不明显:
●它们只能在PowerMac上运行。因此,淘汰所有Macintosh计算机的目标无法实现,因为至少需要一台计算机来运行数据转换实用程序。
●实用工具不能转换RAD版本2.6文件。只有色谱仪可以转换,但实验、方法和状态文件不能,其中所包含的数据必须手动输入到 Analyst。因此,在RADversion 2.6下收集的数据情况下,不能满足21 CFR11的要求。
●在数据迁移期间,公用设施的进一步限制变得明显,原来的基线没有转移,新的基线被新系统重新绘制。
36.5.9数据迁移选项
基本上有两个选项可以从批量环境中迁移数据:
●现在将所有数据转换成新的数据格式。
●:将选定的数据转换为“按需要”。
二种选择是考虑了一些原因,包括时间和转换成本。然而,这种方法产生了两个主要问题。第一个是,实验室完全依赖于供应商的转换工具,以及他们在一段时间内继续维护它们,其次,必须测试转换实用程序,以确认它们在每次软件升级后继续按照预期运行。
36.5.10数据迁移设计的演变
重要的是要理解数据迁移项目需要对问题有全面的理解。因此,本节的目的是提供数据迁移项目随着对所涉问题范围的了解的增加而演变的一个衡量标准。
最初,在 Analyst验证下设想了一个单一的测试脚本。然而,随着对MassChrom软件版本复杂性的理解,需要一个数据迁移和系统退役测试计划来解释使用五个测试脚本的总体策略。进一步的信息收集揭示了更多的复杂性,测试脚本的数量上升到了10个。
一个复杂的因素是,MassChrom软件的每个组合都已经单独进行了验证,没有对所有软件组合的数据进行比较,因为这通常不被认为是常规验证研究的一部分。因此,为了确保数据迁移的全面方法,需要对所有Mass-Chrom软件版本获得的数据进行评估,以确保数据迁移不存在任何监管问题。这种方法将测试脚本的数量增加到16个。
测试脚本的详细设计使开发一种更好的测试方法成为可能,这将测试脚本的数量减少到12个,其中3个用于废弃的质谱系统。
36.5.11总体数据迁移和系统退役设计
由于没有对所有MassChrom软件组合的结果进行系统研究,因此决定对所有MassChrom软件组合的结果进行评估。此外,还对未来的所有数据采集和分析配置进行了评估,以提供一种全面的数据迁移方法,并查明所建议的方法是否存在任何问题。
标准化研究设计,由于1.0版的分析已经经过全面验证,其中包括21项CFR 11要求,我们决定这是所有数据迁移都要测量的标准。制备了32个样品瓶,其中包含标准溶液和空白溶液,代表标准曲线和一系列未知样品。
这组标准样品被注入由 Analyst软件控制的质谱仪中,这组获得的数据被认为是所有数据迁移结果的金标准。然后将标准样品集注入由不同软件版本控制的不同质谱仪中,对数据进行分析,然后使用供应商的实用程序迁移到 Analyst中进行再处理。
因此,我们的情况是相同的样本解决方案已经被不同的MassChrom软件版本获得和分析,然后迁移到 Analyst中,并与直接由 Analyst获得和处理的相同样本的结果进行再处理和比较。
此外,在MassChrom下获取并保存在磁带上的历史研究数据将被恢复到服务器,所有电子记录将被迁移到 Analyst处,并对结果进行比较。
所有的测试脚本都是编写完善的,技术上经过审查,然后由质量保证单元在执行之前批准。
36.6数据迁移:关键结果
在本节中,将有选择地回顾从数据迁移中获得的关键结果,以说明数据迁移项目中的问题。根据我们发现的迁移问题、我们设置的接受标准以及迁移后获得的结果,我们将讨论四个方面。
36.6.1保留时间
保留时间是色谱的一个基本参数,是色谱柱保留分析物的时间。在设定验收标准时,讨论的焦点是时间的转换,我们确定保留时间应该在原始值的1%以内,特别是因为应用程序都来自同一个软件供应商。±1%的接受标准是在3分钟色谱运行时间的基础上确定的,峰积分算法可能存在差异,可能会影响迁移数据的峰尖。
回顾迁移后的数据,可以看出原始结果与迁移后的结果有很大的差异:
●1.07 (MassChrom),
●1.12(Analyst)。
因此,这个参数的迁移似乎没有达到接受标准。更仔细地检查数据,两者之间的数据格式是不同的:分钟和秒(MassChrom)和数字分钟(Analyst)。因此,我们不是在进行同类比较,并且必须将MassChrom值转换为数字分钟,以使比较有效。因此,必须对所有MassChrom保留时间值进行比较,并将其转换为秒数,然后除以60,然后再与相应的分析值进行比较。在此转换之后,在舍入误差在第二位后,转换后的保留时间与原始结果相似。回想起来,验收标准可以设定在±0.5%以内。
36.6.2仪器控制参数
正如本章前面提到的,这两个软件应用程序之间存在设计差异,这些差异体现在这两个应用程序的仪表控制参数上,它们不会对数据迁移造成重大影响。这一领域需要对这两个应用程序有全面的了解,如果不这样做,则意味着迁移将由于缺乏知识而存在缺陷。例如,两个应用程序中的一些参数是相同的,在数据迁移项目中没有问题。该参数的一个例子是在两个应用程序中都存在的扫描类型,如MRM(多反应监视),因此迁移相对简单,并且设置的接受标准是精确匹配的。
但是,参数在两个应用程序中可以有不同的术语,但仍然引用相同的度量,这开始使迁移变得复杂,因为必须映射参数。一个典型的例子是等效于入口电位的Q0电压(MassChrom),并说明了两个应用程序之间的设计差异。在这个例子中,验收标准被设置为最近的伏特,忽略了十进制值的差异(例如3.0和3.00),原因是我们不知道数字是如何在两个系统中保存的,并且在迁移过程中可能会出现舍入错误。
为迁移增加更多的复杂性的是,分析程序中的一个参数必须从MassChrom中的两个参数派生出来。因此, Analyst 的碰撞单元出口电势值只能通过从四极透镜3的电势中减去棒偏移电势Q2的电势来计算。验收标准与上例相同(忽略小数值的差异,以最近的伏特为准)。
这再次表明需要在开始数据迁移之前了解两个应用程序。在迁移中监测的所有仪器参数的验收标准都被记录在适当的测试脚本中,这些测试脚本在迁移开始之前被审查和批准。
36.6.3积分算法和计算结果
当将数据从一个应用程序迁移到另一个应用程序时,可以比较一些结果。在质谱的例子中,包括:
●分析峰高或峰面积;
●分析/内部标准的比例;
●校准曲线参数;
●通过未知样品计算结果;
●预期的标准浓度。
随着两种应用程序之间的积分算法不同,迁移的早期决策是避免使用峰面积计算作为两个系统之间的比较器。正如McDowall所指出的,我们需要考虑的是,当数据文件在新的数据系统中是类似的结果时…得到了吗?希望看到这两个系统之间的一些差异。主要的问题是,从科学的角度来看,这是否重要……例如,如果最终的计算结果意味着一个以前可以接受的样本现在已经超出标准,那么这需要评估……【7】。这种情况被表36.2所示的第一批转换数据确认。

请注意,乍一看的数据非常可比较,然而,在更仔细的检查中发现Analyst的数据一直在上升。在进一步调查这个问题时,发现在Macintosh环境中没有初始基线设置的电子记录被迁移。然而,如果迁移的数据是自动处理的(基线被自动放置在使用预先设定的标准)上,使用原始的MassChrom方法的手动输入数据,然后得到类似的分析结果。
从法规遵循的角度来看,量化数据的主要问题是我们无法满足21 CFR 11的全部要求。
然而,没有必要重新开发任何方法,因为已经获得了类似的结果,并且与McDowall的评论是一致的【7】。
原始数据和转换数据的校准曲线参数见表36.3;两个值是等价的。然而,选择接受数据迁移的标准是基于计算结果的。由于分析是基于比较分析方法(色谱法),结果被认为是评估转换是否成功的最佳方法。关键的问题是,是否会对数据采取同样的决定?因此,如果两种方法的结果相同,则所有浓度的MassChrom与 Analyst的回归曲线应具有接近1.0的相关系数。这些数据如图36.3所示。


图36.3 Macintosh和Analyst数据的回归分析,显示了数据迁移得到的等价结果。
36.6.4历史日志
MassChrom没有与数据相关的审计跟踪,但是它有与每个数据文件相关的历史日志,记录数据和创建时间以及对数据的更改。在Macintosh环境中创建的条目被精确地迁移到分析环境中,并在后一个应用程序中的基线或类似事件更改后进行更新。
36.6.5数据迁移总结
在考虑数据迁移和系统退役项目时,建议采用以下方法。
●首先要考虑并理解整个系统的复杂性和与之相关的技术问题。这一点很重要,虽然它会在开始时减慢整个项目的速度,但是它会使实际的工作比省略这一步更顺利地进行。
●你不太可能在第一次尝试时就解决问题,因此要采用渐进的方法来解决问题。本章说明了这一点,脚本的数量从1个增加到最后的12个。不要急于采取行动,因此制定一个数据迁移计划,然后至少在一周内什么都不做,以使您能够批判性地审查该计划并改进方法:它是否可行?管理风险是什么?
●要实际而灵活,因为你会在最意想不到的时候发现意想不到的问题。您准备得越充分,这些问题就越不可能成为主要问题并对数据迁移产生不利影响。
●在验证数据迁移过程时会产生大量数据,因此要提前计划如何捕获和处理这些数据。这些数据将是纸质和电子文件,要管理良好,并具有文件命名约定。

参考文献
1. EU GMP Annex 11 Computerised Systems,European Commission, Brussels,2011.
2. EU GMP Chapter 4 Documentation, EuropeanCommission, Brussels, 2011.
3. 21 CFR 11 Electronic records; electronicsignatures, final rule, US Government Publishing Office, Washington, DC, 1997.
4. FDA Guidance for Industry, Part 11 Scopeand Application, Food and Drug Adminstration, Rockville, MD, 2003.
5. OECD Series on Principles of GoodLaboratory Practice and Compliance Monitoring Number 17 on Good LaboratoryPractice Application of GLP Principles to Computerised Systems, Organisationfor Economics Cooperation and Development, Paris, 2016.
6. D. Browne, T. Thompson, D. Mole and R.D. McDowall, Experiences migrating mass spectrometry data between platforms andapplications and retiring obsolete legacy systems, J. Validation Technol.,2002, 8, 250–259.
7. R . D. McDowall, Migration ofChromatography Data, LC–GC Eur., 2000,13, 35–38.

第37章回顾性验证
在受规管的环境中运行但未经验证的系统必须置于控制和验证之下。这可能是由于系统没有在规定的环境下运行,或者实验室太懒亦或没有计算机验证知识。在前一种情况下,有可能证明该系统对受管制的环境来说是新的,可以进行一定程度的预期验证。在后一种情况下,回顾验证是唯一的选择。回溯性验证的执行成本很高。根据系统的年限,通常最好替换和验证新版本的CDS,或者是一个全新的CDS,而不是回顾性地验证一个系统;然而,这将取决于系统执行的工作和系统生成的数据和信息的关键性。
37.1监管机构想要什么?
37.1.1欧盟GMP附件11
1992年版的附件11允许对电脑化系统进行前瞻性和回顾性的验证。然而,在2011年更新的这条规定中【1】,回顾性验证的能力被取消了。
37.1.2 EMA附件11问答
欧洲药品管理局(EMA)在网上发布的2011年附录11的问题和答案中有一个问题与回顾性验证有关【2】。
问题6:是否需要将用户需求作为既有系统回顾验证的一部分?
答:检查计算机化系统是否适合其预期目的的方法是定义用户需求并执行差距分析以确定回顾性验证的验证工作。应该验证这些用户需求。
37.1.3 PIC / S指南
回顾验证的最佳管理建议来自PIC/S指南文件【3】,其中第16章专门讨论了这个主题;这里有一些精选的引文,但是,如果要对CDS进行回顾验证,强烈建议读者阅读整个章节。
第16.1节:回顾验证不等同于预期验证,也不适合新系统。因其没有充分的文件证明其有效性,公司将被要求证明继续使用现有的计算机系统是合理的。其中一些可能是基于历史证据,但更多的是关于重新定义、记录、重新确认、预期验证应用程序和引入GXP相关的生命周期控制……
第16.2节:大量的遗留系统可以令人满意地、可靠地运行,但是,这并不排除对它们进行验证的需求。所采取的方法是提供数据和信息,以支持系统的回顾文档,提供验证和重新确认的证据……
第16.4节:然而,验证战略将符合经典回顾性验证的原则,即根据对系统使用、维护、错误报告和变更控制系统记录的汇编和正式审查以及系统及其功能的风险评估来确定和保证。这些活动应基于已记录的URS。如果历史数据不包含当前操作参数的范围,或者在过去和当前实践之间有重大变化,那么回顾数据本身就不支持当前系统的验证。
第16.5节:对遗留系统进行持续评估的验证工作应包括在与当前系统相关的所有文档、记录和程序需求下的系统。例如,变更控制、审计跟踪、(在适当情况下)数据和系统安全、QMS下软件的额外开发或修改、数据完整性的维护、系统备份要求、操作人员(用户)培训和系统操作的持续评估。
第16.6条:最终,受规管用户必须能够证明:
●定义了的需求
●系统描述,或同等资料
●验证证据,证明系统已经合格并被接受,并且满足GXP的要求。
37.1.4法规要求汇总
关键的法规要求是将未经验证的CDS系统置于控制状态并进行验证。此过程的一部分是通过回顾历史性能(如果可用)和整理现有的文档证据(如果可用且质量可接受)来实现的。需要有一个正式的用户需求规范来定义系统的预期用途,并根据这些需求进行测试。
但是,由于数据完整性问题,监管机构的工作滞后,系统的配置也必须作为系统预期使用的一部分进行记录,并包括在测试中。
37.2关于回顾性CDS验证的文献参考
文献中回顾性验证的指南往往只以概述的形式呈现。在Johansson等人的论文中【4】,对CDS的回顾性验证进行了更详细的描述。前瞻性和回顾性CDS验证之间的关键区别是差距和计划阶段,这将是本章的重点。
37.3用于回顾验证的差距和计划
差距和计划阶段是任何计算机化系统回顾验证的一个重要阶段。图37.1更详细地显示了该过程。本章的材料基于Johansson等人的案例研究【4】。

图37.1 CDS回顾性验证计划。
37.3.1第一阶段:收集现有文件并进行审查
对CDS进行回顾性验证的第一步是整理系统的所有现有文档;这可能包括:
●系统的风险评估和需求层次。
●验证计划。
●用户需求规范(URS)。
●跟踪矩阵。
●软件配置规范(如果未包括在URS中)。
●系统选型中的文件,包括报价。
●采购订单和送货单。
●供应商提供的安装和合格证明文件。
●用户验收测试(UAT)测试计划和测试脚本。
●培训材料和用户培训记录。
●系统描述。
●第11部分电子记录和签名的定义。
●IT管理(例如控制应用程序配置、用户帐户管理,包括当前用户和历史用户的列表)、系统的安全性和支持,例如备份和恢复等。
●来自供应商的操作手册。
●系统的标准操作程序。
在案例研究中【4】,CDS相对较新,大多数可用的文档都可以比较容易地找到。此外,操作该系统的人员从一开始就参与了该项目。这与一个较老的系统形成了对比,该系统已经运行了多年,其中的文档可能不存在,关键人员可能已经离开公司,或者实际上公司已经重组、被收购或与另一个系统合并。
当所有的文档都收集完毕后,编制一个文档列表。然后可以将清单与当前的监管法规、行业指南和公司验证政策进行比较。这将生成一个缺少文档的列表,并确定需要填充的空白。
请注意,虽然在这个阶段可能会发现一些差距,但需要将其评估为关键或非关键。例如,一个缺失的用户需求评估将会和定义用户需求一样重要,用户需求将需要验证来证明是否符合GXP需求。相反,缺少安装确认证明文档会被认为是关键的还是非关键的?在我看来,我认为这种遗漏是不重要的。另一种方法是卸载工作软件,然后重新安装和重新配置它,以记录生命周期的这个阶段。系统很可能一直运行良好,卸载和重新安装软件的风险可能比接受风险和为没有采取任何措施辩护的风险更大。注意,如果将来系统要升级,那么将预期地生成IQ文档,因此遗漏可能会得到纠正。
37.3.2第二阶段:审查现有文件的充分性
接下来,必须对现有的文档进行审查,以确定每个文档的质量、覆盖范围和适用性是否适合目标。单是一份文件的存在并不意味着它的质量和覆盖面是好的。糟糕的文档必须被更新,或者以其他方式丢弃,并编写一个新的文档来满足当前的遵从性需求。例如,如果存在一个用户需求规范(URS),它是否足够具体以允许构建用户验收测试?如果URS包括一页或两页的一般性或含糊的陈述,例如
●数据系统性能必须快速;
●用户友好的操作。
这意味着没有严格的要求允许构建有意义的测试或验证(关于这个主题的更多细节,请参见第10章)。对现有文件的评估可能会导致更多的文件被添加到空白列表中。此外,必须对所有用户需求进行编号,以允许在整个生命周期中进行跟踪。验证是回顾性的这一事实并不能免除任何实验室确保回顾性验证满足当前法规要求的责任。
37.3.3第三阶段:撰写差距和计划报告
一旦阶段1和阶段2完成,这就为编写差距和计划报告提供了基础。这份正式报告将列出现行法规和公司程序所要求的文件,并与现有的CDS文件进行比较,包括一份足以说明每一份文件的差异的声明。
报告将证明是否可以保留这些空白和相关的监管风险,或者是否将修改或重新编写文档以填补关键空白以作为系统回顾验证的一部分。估计生成和批准这些完整文件所需的时间和资源以及对系统进行测试的时间和资源,这些应予以制定并纳入报告。
然后将报告提交管理层进行审查和批准;基本上只有四种选择:
●接受提出的计划。
●将计划修改为可接受的范围和成本。
●否决计划,继续运行未经验证的系统。
●拒绝该计划,让系统退役,并购买一个验证成本更低的新系统。
决策通常基于许多因素,例如系统的使用年限、可用的预算、工作的成本、如果什么都不做而被发现的成本以及监管检查的时间。通常没有简单或直接的公式,因为每个案例都有独特的因素需要考虑。然而,在监管环境中操作未经验证的CDS可能具有很高的风险,因为大多数检查员都了解色谱数据系统,并要求查看系统验证的证据,这一点在本书其他章节引用的警告信中可以得到证明。因此,当确定了可接受的方法时,管理层将批准该报告。
在案例研究中【4】,差距和计划报告确定了需要编写的几个关键文件:
●验证计划;
●用户需求说明,包括应用软件的配置;
●系统用户验收测试(PQ)的测试计划;
●用户验收测试脚本;
●变更控制及配置管理SOP;
●系统描述。
一旦计划达成一致,您就可以使用本书的适当章节对您的系统进行回顾验证。

参考文献
1. EU GMP Annex 11 Computerised Systems,European Commission, Brussels,2011.
2. EU GMP guide annexes: Supplementaryrequirements: Annex 11: Computerised systems, European Commission, 2011,http://www.ema.
europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/gmp_q_a.jsp&mid=WC0b01ac058006e06c#section9.
3. Computerised Systems in GXP Environments(PI-011-3), Pharmaceutical Inspection Convention/Scheme (PIC/S), Geneva, 2007.
4. P . Johansson, B. Wikensted and R. D.McDowall, Retrospective validation of a chromatography data system, LC–GC Eur.,1999, 11, 88–96.




正文已连载完毕。

也许,您的一个专业度或者一个回复或者一个建议/意见,就能让我温暖。
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药徒
发表于 2020-7-1 08:33:05 | 显示全部楼层
谢谢分享。
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药仙
发表于 2020-7-1 08:46:50 | 显示全部楼层
虽然我不懂,也要感谢版主的分享
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药徒
发表于 2020-7-1 09:42:51 | 显示全部楼层
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药士
发表于 2020-7-1 10:32:06 | 显示全部楼层
太专业,太复杂,不看了,看了也没用
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药生
发表于 2020-7-1 13:39:30 | 显示全部楼层
漂亮,终于完结了,一个月内看完写总结,哈哈

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总结呢?贴出来  发表于 2020-10-24 21:34
写总结,干啥?  详情 回复 发表于 2020-7-1 19:12
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药士
发表于 2020-7-1 14:08:28 | 显示全部楼层
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药仙
 楼主| 发表于 2020-7-1 19:12:12 | 显示全部楼层
快活王 发表于 2020-7-1 13:39
漂亮,终于完结了,一个月内看完写总结,哈哈

写总结,干啥?

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还没写完,再等等好不好  详情 回复 发表于 2020-10-26 08:36
读完书之后写了总结,才能够记得牢,否则的话不容易记牢。  详情 回复 发表于 2020-7-2 08:51
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发表于 2020-7-1 20:12:15 | 显示全部楼层
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药生
发表于 2020-7-2 08:51:01 | 显示全部楼层

读完书之后写了总结,才能够记得牢,否则的话不容易记牢。

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好样的!  详情 回复 发表于 2020-7-2 18:59
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药徒
发表于 2020-7-2 12:54:23 | 显示全部楼层
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药仙
 楼主| 发表于 2020-7-2 18:59:38 | 显示全部楼层
快活王 发表于 2020-7-2 08:51
读完书之后写了总结,才能够记得牢,否则的话不容易记牢。

好样的!
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药生
发表于 2020-7-3 21:57:40 | 显示全部楼层
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药徒
发表于 2020-7-5 15:20:17 | 显示全部楼层
1-37已装在同一WORD,就是表格不齐全

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其实你可以等小册子(口袋书)的。  详情 回复 发表于 2020-7-5 15:49
你强!  详情 回复 发表于 2020-7-5 15:49
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药仙
 楼主| 发表于 2020-7-5 15:49:02 | 显示全部楼层
维塔斯Vitas 发表于 2020-7-5 15:20
1-37已装在同一WORD,就是表格不齐全

你强!
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药仙
 楼主| 发表于 2020-7-5 15:49:24 | 显示全部楼层
维塔斯Vitas 发表于 2020-7-5 15:20
1-37已装在同一WORD,就是表格不齐全

其实你可以等小册子(口袋书)的。
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药生
发表于 2020-7-7 08:28:44 | 显示全部楼层

我也放在word里 ,三百多页 太吓人了,哥,啥时候口袋书出来

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这个得看看版权方的审核结果,还在等。  详情 回复 发表于 2020-7-7 18:21
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药仙
 楼主| 发表于 2020-7-7 18:21:51 | 显示全部楼层
zhangyahua 发表于 2020-7-7 08:28
我也放在word里 ,三百多页 太吓人了,哥,啥时候口袋书出来

这个得看看版权方的审核结果,还在等。
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药生
发表于 2020-10-26 08:36:09 | 显示全部楼层

还没写完,再等等好不好

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新书都开启了,你快点  详情 回复 发表于 2020-10-26 08:57
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药仙
 楼主| 发表于 2020-10-26 08:55:50 来自手机 | 显示全部楼层
快活王 发表于 2020-10-26 08:36
还没写完,再等等好不好

写完了,下一本已经开启,在首页,欢迎关注
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