「学习笔记」药物警戒检查指导原则

沁人绿茶.

撰稿 | 读书郎
来自 | 蒲公英（ouryao.com)


2022年4月15日，国家药监局又例行布置了周五“家庭作业”，发出《药物警戒检查指导原则（国药监药管〔2022〕17号）》（以下简称：PV检查指导原则）。内容详见<药物警戒检查指导原则，自发布之日起施行>






作为一名制药从业者，我习惯“以写代学”，查找国内外网站有关上市许可持有人、药品检查管理办法、药物警戒的相关法规，结合自已以往工作经验和个人认知，系统疏理该指导原则的关注重点和理解思路，于是有了这篇文章。








“
什么是药物警戒


”




2002年世界卫生组织的定义，药物警戒是与发现、评估、理解和预防各种不良反应或与其它任何可能的药物有关的科学研究和活动。




美国FDA认为药物警戒指与不良事件的检出、评估和推测有关的所有科学活动和数据采集活动。




我国药物警戒是指对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制的活动。




MAH持有人是药物警戒工作的责任主体，应设立独立于质量管理部门的专门机构，配备专职人员，建立药物警戒体系和健全相关管理制度，通过体系的有效运行和维护，监测、识别、评估和控制药品不良反应及其他与用药有关的有害反应，需要直接报告药品不良反应/事件，定期开展药品风险获益评估，采取有效的风险控制措施，最大限度地降低药品安全风险，保护和促进公众健康。  




“
中国GVP和欧盟GVP各有所长


”




我国2021年12月1日正式实施的《药物警戒质量管理规范》（简称GVP）和欧盟现行版《药物警戒规范指南》还是有一些区别和差距的。




欧盟的GVP整体要求会更加细致，比中国GVP多了药物警戒检查、公众参与、危机管理计划、国际合作等内容，而中国GVP开创性的增加了上市前药物警戒模块体现了全生命周期管理理念。




欧盟要求2002年后上市的药品均需要制定风险管理计划，中国GVP规定发现重要风险的已上市药品，实施制定药物警戒计划。




中国2017年加入ICH，要求2022年7月1日起全面实施《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》、《E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准》、《E2D：上市后安全数据的管理：快速报告的定义和标准》、《M1：监管活动医学词典（MedDRA）》、《E2B（R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》药物警戒方面的五个指导原则。




在不良反应报告方面，欧盟GVP更加详细与具体，我国则参考国家局发布的“个例不良反应收集和报告指导原则”实施。




欧盟的PSUR提交内容会比中国的内容更丰富些。中国GVP聚集性信号和欧盟要求大致一样的。




在风险最小化措施上，欧盟GVP形式更多样更具体（如教育方案包括处方指南、风险管理指南、报告指南、处方手册、患者警示卡等以及可及控制方案包括受控流通系统、预防妊娠方案、HHPC函等）。中国GVP有对临床试验期间药物警戒的章节，而欧盟GVP则无。




总之，中国GVP和欧盟GVP各有所长，我国会取其精华、又考虑适合我国国情，从而不断提高我国药物警戒的质量水平。






“
一、持有人应当履行药物警戒的相应责任


”




一是从我国立法上来说，新《药品管理法》第12条规定国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。




从国家层面和行业大法上规定了药物警戒的重要地位。关于药物警戒的配套法规出台，2021年5月13日国家药监局发布了正式的《药物警戒质量管理规范》(2021年第65号公告)并要求于2021年12月1日起正式实施；




今天发布的《药物警戒检查指导原则》自今日起实施，通知中说明，原国家食品药品监管总局于2015年7月2日印发的《食品药品监管总局关于印发药品不良反应报告和监测检查指南（试行）的通知》（食药监药化监〔2015〕78号）同时废止。
  


二是对持有人产品上市前来说，《药品管理法》第25条规定，对申请注册的药品，国务院药品监督管理部门应当组织药学、医学和其他技术人员进行审评,对药品的安全性、有效性和质量可控性以及申请人的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力进行审查；符合条件的，颁发药品注册证书。这就规定了持有人在产品上市前（特别是临床阶段）需要履行药物警戒的相关义务。


  
三是对持有人产品上市后来说，《药品管理法》第37条规定药品上市许可持有人应当建立年度报告制度，每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门报告。




4月12日国家局刚刚颁发了《药品年度报告管理规定》，附件2药品年度报告模板（2022年版）就要求填写1.4药物警戒体系建设及运行情况。  




四是对变更药品持有人权责上来说，受让为新的药品上市持有人应该履行药物警戒相关工作。《药品管理法》第40条规定经国务院药品监督管理部门批准，药品上市许可持有人可以转让药品上市许可。受让方应当具备保障药品安全性、有效性和质量可控性的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力，履行药品上市许可持有人义务。






“
二、本《药物警戒检查指导原则》是《药品检查管理办法（试行）》组成部分之一  




”




《药物警戒检查指导原则》一开篇就明确：为指导药品监督管理部门开展药物警戒检查工作，督促药品上市许可持有人（以下简称持有人）落实药物警戒主体责任，根据《药品检查管理办法（试行）》等有关规定，制定本指导原则。并再次强调，药物警戒有关检查工作的组织实施，以及检查机构和人员、检查程序、常规检查、有因检查、检查与稽查的衔接、跨区域检查协作、检查结果的处理等相关工作，按照《国家药监局关于印发〈药品检查管理办法（试行）〉的通知》（国药监药管〔2021〕31号）等有关要求执行。  




《药品检查管理办法（试行）》是国家局于2021年5月28日发布实施的，其中通知中的第二条：各省级药品监督管理部门应当督促本行政区域内药品上市许可持有人等建立和完善药品质量保证体系，强化药品质量管理和风险防控能力，保障药品生产经营持续合法合规，切实履行药品质量主体责任。




当中的风险防控能力就是要求持有人要开展药物警戒工作。在这个通知中同时取消了原GMP和GSP认证规定，“2003年4月24日发布的《药品经营质量管理规范认证管理办法》和2011年8月2日发布的《药品生产质量管理规范认证管理办法》同时废止。”  




本次的PV检查指导原则中分为常规检查和有因检查两种，在药品检查管理办法（试行）第7条说明，根据检查性质和目的，药品检查分为许可检查、常规检查、有因检查、其他检查。




其中，常规检查是药监部门根据制订的年度检查计划对持有人开展日常监督检查，包括药品上市许可持有人质量管理、风险防控能力，检查与药物警戒相关的药品不良反应监测、探索性研究、投诉举报或者其他线索提示可能存在质量安全风险的；有因检查则是对持有人可能存在的具体问题或者投诉举报等开展的针对性检查，包括投诉举报或者其他来源的线索表明可能存在质量安全风险的，检查与药物警戒相关的药品不良反应监测提示可能存在质量安全风险的情况。




另外，第9条中规定药品监督管理部门要设立或者指定的药品检验、审评、评价、不良反应监测等其他机构为药品检查提供技术支撑。所以，国家局药品不良反应监测中心和各省局不良反应监测中心是履行检查各持有人药物警戒工作的检查机构。  








“
三、《药物警戒检查指导原则》和《药物警戒质量管理规范》对应学习


”


首先，本PV检查指导原则的适用范围包括临床试验和产品上市后两个阶段的药物警戒工作。




一是说明适用于省级及以上药品监督管理部门对持有人自行开展及其委托开展的药物警戒活动进行的检查工作，指上市后的常规检查和有因检查等；




二是对获准开展药物临床试验的药品注册申请人开展药物警戒检查的，应结合药物安全性特性和临床试验安全信息报告及风险评估，在临床试验期间或上市许可前启动药物警戒检查，具体实施可参照本指导原则。但从后面的100条药物警戒检查要点的检查缺陷上来看，临床方面药物警戒检查并没有包括在内，只是临床方面PV检查可以参照这个PV检查指导原则而已。  




其次，介绍了常规检查和有因检查应该重点考虑的因素。  




常规检查需要考虑药品特征、持有人特征及其它情况共14个方面内容。  




一是药品特征，包括药品的安全性特性(特别是治疗窗窄、高活性药品、高风险如无菌注射剂药品、毒麻精放等特殊药品、疫苗等)、药品不良反应监测数据及药品不良反应聚集性事件发生情况、销售量大或替代药品有限的药品、批准上市时有附加安全性条件的药品（国家因紧急使用满足临床急需、未充分研究、在批件上要求继续安全性有效性研究的药品）、创新药、改良型新药，以及针对儿童、孕产妇等特殊群体使用的药品（创新药风险未充分获得、特殊人群使用）、社会关注度较高的药品。  




二是持有人特征，包括持有品种较多、销售量大的持有人、未接受过药物警戒检查的持有人（药物警戒体系新建未检查）、首次在中国境内获得药品注册证书的持有人（境外进口产品的境内注册或销售公司做为持有人的境内代理机构，体系未经检查）、企业发生并购、组织结构变更等导致药物警戒体系发生重大变化或对药物警戒组织结构有重大影响的持有人（持有有转让需要重新药物警戒体系的检查）、委托生产的持有人（在持有人三大能力特别是风险防控能力相对薄弱的B证持有人）、委托开展药物警戒活动的持有人（持有人自身能力不强需要委托，是否有能力监控受托PV工作担好持有人主体责任）。
  


三是其他情况，包括既往药物警戒检查或其他检查情况、药品监督管理部门认为需要开展检查的其他情况。  




常规检查包括如下8种情况：对疑似药品不良反应信息迟报、瞒报、漏报，报告质量差的（真实性、完整性有问题，报告质量差代表药物警戒执行水平差）；药品不良反应监测提示可能存在安全风险的（国家不良反应或省局不良反应平台上提示有产品风险）；未能及时发现、评估、控制或沟通相关风险的（说明药物警戒工作实施不利）；采取暂停生产、销售、使用和产品召回，未按规定报告药品监督管理部门的（药品质量问题导致）；未按规定或药品监督管理部门要求开展药品上市后安全性研究、制定并实施药物警戒计划，且未提供说明的（持有人履行上市后产品药物警戒工作）；未按药品监督管理部门要求提供药物警戒相关资料或提供的资料不符合要求的；延迟实施或没有充分实施整改措施的（有问题延迟整改及整改不到位的）；其他需要开展有因检查的情形（比如发生群体不良反应事件等）。


  
四是检查方式和检查地点。检查方式包括现场检查和远程检查。现场检查指检查人员到达持有人开展药物警戒相关活动的场所进行的检查，必要时可对受托开展药物警戒活动的场所（如委托集团或第三方PV受托单位）进行延伸检查。远程检查可采用视频、电话等方式开展的检查，特别是电子化监管，可用计算机软件端口对接数据提供，特别是现在疫情和信息化迅猛发展，远程监管是历史潮流和不可阻档的检查趋势。




最后，介绍药物警戒的检查缺陷及评定标准。  




对照《药物警戒检查指导原则》中药物警戒检查要点，分为五个部分100条缺陷，包括一机构人员与资源（21条）、二质量管理与文件记录（29条）、三监测与报告（17条）、四风险识别与评估（19条）、五风险控制（14条）。




再次强调，本指导原则主要是产品上市后PV检查，并不包括临床PV的检查。当然，100条缺陷除包括《药物警戒质量管理规范》的相关条款要求外，还包括疫苗管理法部分条款、《全国疑似预防接种异常反应监测方案》AEFI方案三“报告”、方案四“调查诊断”、七“职责”的部分条款。  




而相对应的《药物警戒质量管理规范》中药物警戒规范条款，去掉第一章总则5条和第九章附则3条外，与PV检查指导原则中5部分100条缺陷PV检查缺陷相对应章节，分为七部分126条，对应为：第三章机构人员与资源（13条）、第二章质量管理（13条）和第七章文件、记录与数据管理（16条）进行合并（29条）、第四章监测与报告（23条）、第五章风险识别与评估（32条）、第六章风险控制（13条）。而第八章临床试验期间药物警戒从第116条-第131条共计16条不在本次的PV检查指导原则的对应缺陷条款中出现。




1、药物警戒的检查缺陷：  




药物警戒检查发现的缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低。
  
重复出现前次检查发现缺陷的，风险等级可以升级。检查项目共100项，其中可判定为严重缺陷（**）的12项、可判定为主要缺陷（*）的40项，其余48项可判定为一般缺陷。  





（1）持有人是否建立了药品安全委员会（**）  


（2）持有人是否设置了专门的药物警戒部门（**）  




（3）持有人是否指定了药物警戒负责人负责本企业药物警戒体系的运行和维护（**）  




（4）持有人质量管理体系中是否包含对药物警戒体系及其活动的质量管理要求，是否对药物警戒体系及活动进行质量管理（**）  




（5）是否针对药物警戒体系及活动制定内审计划，并定期开展内审（**）  




（6）关键的药物警戒活动是否有记录（**）  




（7）持有人是否建立了自主的疑似药品不良反应信息收集途径（**）  




（8）持有人对各种途径收集的疑似药品不良反应信息是否开展了信号检测（**）  




（9）（信号分析评价）是否对检测出的信号进行了评价（**）  




（10）是否根据省级及以上药品监督管理部门要求开展药品上市后安全性研究（**）  




（11）是否根据风险评估结果，对已识别风险、潜在风险采取适当的风险管理措施（**）  



（12）对药品不良反应聚集性事件是否及时进行了调查处置（**）




二是40项主要缺陷（*）如下：

（1）（药品安全委员会）是否建立合理的工作机制和程序，并按程序开展工作（*）  

（2）持有人是否明确各相关部门的药物警戒职责，相关部门可能包括药物研发、注册、生产、销售、市场、质量等部门（*）  

（3）药物警戒负责人的职务、专业背景、资质和工作经历是否符合相关要求，是否熟悉相关法律法规等（*）  

（4）药物警戒负责人是否在国家药品不良反应监测系统中登记，有变更是否及时更新（*）  

（5）持有人是否配备满足药物警戒活动需要的专职人员（*）  

（6）专职人员是否接受过药物警戒相关培训（*）  

（7）是否制定年度培训计划并按计划开展培训（*）  

（8）持有人是否配备了满足药物警戒活动所需的设备与资源（*）  

（9）是否制定了药物警戒质量目标，是否将药物警戒的关键活动纳入质量保证系统中（*）  

（10）内审前是否制定审核方案，内审记录是否完整（*）  

（11）对于内审发现的问题是否及时采取纠正和预防措施，并进行跟踪和评估（*）  

（12）制度和规程文件是否覆盖关键药物警戒活动（*）

（13）是否建立药物警戒体系主文件（*）  

（14）记录与数据是否真实、准确（*）  

（15）是否有措施保证记录和数据的安全、保密、不被损毁和丢失（*）  

（16）数据和记录保存年限是否符合要求（*）  

（17）受让其他药品上市许可持有人的相关药品注册证书时，是否获得了药物警戒相关记录和数据（*）  

（18）委托开展药物警戒活动的，持有人是否考察受托方的药物警戒条件和能力，双方是否签订协议或在集团内书面约定相应职责与工作机制（*）  

（19）对受托方是否定期进行审计，对审计结果及存在的问题是否采取了纠正和预防措施（*）  

（20）持有人是否在国家药品不良反应监测系统中注册用户信息和产品信息，是否按要求变更（包括药品说明书）（*）  

（21）信息收集途径和方法是否全面、畅通、有效；收集途径是否包括：医疗机构、药品生产企业、药品经营企业、学术文献、上市后研究、数据收集项目、相关网站等（*）  

（22）对于境内外均上市的药品，是否建立了境外信息收集途径（*）  

（23）信息收集是否有原始记录（*）  

（24）对监督管理部门反馈的数据信息，是否定期下载并按要求处置（*）  

（25）（评价与报告）报告表填写是否真实、完整、准确、规范，符合相关填写要求（*）  

（26）（评价与报告）报告范围、报告时限是否合规（*）  

（27）信号检测的方法和频率是否科学、适当（*）  

（28）（信号分析评价）检测出的呈现聚集性特点的信号是否及时进行了病例分析和情况调查（*）

（29）是否对新的药品安全风险进行了评估，并有风险评估的记录或报告（*）  

（30）（风险评估）是否按要求对风险识别和评估过程中发现的风险进行了报告（*）  

（31）（上市后安全性研究）是否按要求对研究中发现的新信息和药品安全问题进行了评估或报告（*）  

（32）撰写格式和内容是否符合《药品定期安全性更新报告撰写规范》或国际人用药品注册技术协调会有关指导原则的要求（*）  

（33）（定期安全性更新报告/定期获益-风险评估报告）报告是否按规定的频率和时限要求提交（*）  

（34）对提交报告（定期安全性更新报告/定期获益-风险评估报告）的审核意见是否及时处理或按要求回应（*）

  

（35）（风险管理）对重要风险是否制定了药物警戒计划（*）  

（36）是否采取了适当的风险控制措施（*）  

（37）风险控制措施是否按要求向所在地省级药品监督管理部门报告并告知相关单位（*）  

（38）药物警戒计划是否实施（*）  

（39）是否采取适宜的风险控制措施（*）  

（40）（聚集性事件调查处置）调查处置情况和结果是否按要求进行了报告（*） 三是48项一般缺陷如下：

（1）药品安全委员会职责是否清晰、合理  

（2）药品安全委员会组成是否满足要求  

（3）是否有部门职责和/或岗位职责，部门职责/岗位职责是否全面、清晰、合理  

（4）药物警戒负责人职责是否全面、清晰、合理  

（5）专职人员是否具备开展药物警戒活动所需的专业背景、知识和技能，是否熟悉我国药物警戒相关法律法规等  

（6）参与药物警戒活动的所有人员是否均接受了培训  

（7）培训内容是否合理，是否与药物警戒职责和要求相适应  

（8）是否对培训效果进行评估  

（9）设备资源的管理和维护是否能持续满足使用要求

（10）药物警戒信息化系统（如有）是否满足相关要求，是否具有实现其安全、保密功能的保障措施  

（11）质量控制指标是否具体、可测量，并涵盖药物警戒的关键活动  

（12）内审是否独立、系统、全面  

（13）制度和规程文件内容是否合规、清晰、可操作  

（14）是否建立了文件管理操作规程，文件（包括药物警戒体系主文件）的起草、修订、审核、更新等是否按照规程执行  

（15）是否对制度和规程文件定期审查和及时更新  

（16）涉及药物警戒活动的文件是否经药物警戒部门审核  

（17）药物警戒体系主文件内容是否符合相关要求  

（18）主文件与现行药物警戒体系及活动情况是否保持一致，是否及时更新  

（19）记录与数据是否完整、可追溯  

（20）纸质记录是否字迹清晰易读、不易擦除  

（21）电子记录系统是否建立业务操作规程、定期备份、设置权限，数据改动是否能够追踪、留痕  

（22）委托开展药物警戒活动产生的记录是否符合要求  

（23）委托协议或书面约定是否符合相关要求  

（24）委托双方工作职责是否清晰、机制是否合理、衔接是否顺畅  

（25）记录在传递过程中是否保持信息的真实、准确、完整、可追溯；原始记录表格（如有）设计是否合理  

（26）严重不良反应报告（含死亡病例报告）、非预期不良反应报告中缺失的信息是否进行随访，随访是否及时，是否有随访记录

（27）是否配合对药品不良反应、疫苗AEFI的调查工作  

（28）对于境内外均上市的药品，是否及时报告了药品在境外因安全性原因暂停销售、使用或撤市等信息  

（29）（评价与报告）药品不良反应严重性、预期性、关联性评价是否科学、合规  

（30）（评价与报告）原始记录、随访记录是否可追溯  

（31）疫苗持有人是否依职责向受种者所在地的县级疾病预防控制机构报告所发现的疫苗AEFI  

（32）（加强药品上市后监测）对于创新药、改良型新药及监管机构或不良反应监测机构要求关注的品种，持有人是否结合品种安全性特征进行了加强监测  

（33）（加强药品上市后监测）监测方法是否适当  

（34）（加强药品上市后监测）对监测结果是否进行了分析、利用  

（35）（信号检测）信号判定（如关注信号的判定、无效信号的判定、优先级判定）的原则是否合理  

（36）（信号分析评价）评价是否全面，是否提出合理的评价意见  

（37）（风险评估）评估的内容是否全面、科学

（38）（风险评估）是否提出合理的评估意见  

（39）是否根据药品风险情况主动开展药品上市后安全性研究  

（40）（上市后安全性研究）研究方案是否由具有适当学科背景和实践经验的人员制定，由药物警戒负责人审核或批准  

（41）（定期安全性更新报告/定期获益-风险评估报告）数据覆盖期是否完整和连续  

（42）（定期安全性更新报告/定期获益-风险评估报告）报告是否经药物警戒负责人批准同意  

（43）是否评估了控制措施的有效性或制定了评估方案  

（44）是否开展过风险沟通  

（45）风险沟通是否及时，方式、内容、工具是否适当  

（46）出现紧急情况时，是否按要求紧急开展风险沟通  

（47）药物警戒计划是否经药品安全委员会审核，相关内容是否符合撰写要求  

（48）是否根据对风险的认知情况及时更新药物警戒计划  

2、药物警戒是否符合的评定标准：  

（一）符合要求：未发现严重缺陷项和主要缺陷项，一般缺陷项0-9项。

（二）有下列情形之一则为不符合要求：严重缺陷项1项及以上；未发现严重缺陷项，主要缺陷项10项及以上；未发现严重缺陷项，主要缺陷项0-9项，且总缺陷项25项及以上。

（三）基本符合要求：除符合要求和不符合要求之外的其余情形。

  我国的药物警戒是一个新生事物，还在不断摸索之中。与国外相比较，我国至少晚了近50年。美国和欧盟是最早实施药物警戒工作的国家，其中1960年沙利度胺（反应停）悲剧是促进全球药物警戒迅速发展的历史转折性事件，1968年世界卫生组织由澳大利亚、加拿大、德国、英国等10个创始成员国发起一项国际药物监测计划（PIDM），后面更名为“药物警戒”，20世纪80年代中期全球的药物警戒如火如涂、得到了迅猛地发展。而我国的药物警戒工作应该算是个“小学生”，2019年新药品法和上市许可持有人制度在我国的深入实施后，我国药物警戒才被国人所重视，以前我们国家叫药物副作用或不良反应，之后药物警戒也就短短几年才进入制药人的视线。

“金字塔不是一天可以建成的”，和我国1998年药品生产质量管理规范（GMP）相比较，GMP经过近20多年的发展让我国的质量管理水平已接近欧美国家的标准。

而药物警戒工作在中国才刚刚起步，也需要有足够时间去促进其水平提高和持续进步，在新药品管理法中并没有明确对药物警戒有处罚条款，代表了我国对新事物发展持有一种足够宽容度（新药法以“四个最严”在假劣药、变更、不诚实守信、GMP、GSP、GLP、GCP等方方面面实施“零容忍”态度），但对聚集性不良反应、药害事件等高压态势也是为保护公众健康而采取的正确做法。

我们有理由相信，中国的药物警戒在药监和各持有人、医疗机构、患者等方方面面资源力量的共同努力推动下，我们一定会迎头赶上，不断缩小和欧美国家的差距，公众用药安全会得到有力保障，公共卫生健康服务水平将进一步提高，药物警戒工作必将为维护人民身体健康和用药的合法权益添砖加瓦！  

明日预告：
知名药企学习《药物警戒检查指导原则》感悟

寂寞雨中行

学习一下

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

余默

学习了，谢谢提供分享。

阿郎2021

药物警戒做好不容易，有问题可以交流！

雨徽

感谢了，楼主很用心，我也很用心的学习了，谢谢

woosa777

内容总结的太好了，还有欧洲PV的差距分析，牛

woosa777

你的明日预告在哪里呀