原料粒度在制剂开发过程中的重要影响

18621909384

前言

在口服固体制剂中，原料粒度分布成为了产品开发和质量控制中关键控制参数之一。首先从物料性质来说，对于原料药本身可以直接影响药物溶解度、溶解速度，进而影响到临床疗效。如在固体制剂研发中，减小药物颗粒的粒径，可以明显提高难溶性药物片剂的溶出速率。其次，从工艺上来说，原料药和辅料的粒度分布通过影响工艺过程输出中间体物料的流动性、混合均匀性和可压性等，影响药品质量如溶出度、生物利用度、含量均匀度及稳定性，最终影响药品的安全性、有效性及质量可控性。所以在药品研发及生产的整个生命周期，均应将原料药的粒度分布纳入风险评估体系中，进而保证药品质量，确保生产一致性。

一

原料药的粉碎工艺

作为制剂人，当原料药已经制备完成到达制剂人员手中时，API的粒径已经形成。那么制剂人员想要控制原料药粒径，有什么策略呢？那就需要依靠原料药的粉碎工艺来制备理想粒径分布的原料药。
在固体制剂研发中，原料药的粉碎是制备的第一步也是关键性的一个环节。原料药微粉化是解决难溶性药物溶解度的有效手段之一，与大颗粒相比，微粉化后的药物的溶解速率更快、附着性更强，并且能够以更快的速率分散到血液里。微粉化设备主要包括锤击式粉碎机、万能粉碎机和气流粉碎机等。我们所研究的项目需要微米级别的粉碎设备，所以主要考察了以下几种气流粉碎机。

类型	工作原理	优点	缺点
水平圆盘式（扁平式）气流粉碎机	待粉碎的物料则经过文丘里喷嘴加速至超音速后进入粉碎室。物料在高速旋流的带动下作循环运动，颗粒间、颗粒与机内壁相互冲击、碰撞、摩擦而被粉碎。	结构简单、操作方便、自行分级	设备冲击动能不大，粉碎强度较低，对产品有一定污染
循环管式气流粉碎机	设备内有一个变曲率变直径的“O”形循环管道，待粉碎的物料被射流进入“O”形循环管道下端粉碎腔，由多个超音速喷嘴以不同角度向粉碎腔喷射高速射流，使得物料间发生碰撞、摩擦、剪切而被粉碎。	粒径分布小、无动力装置、不易污染、物料不易黏壁	粉碎效率低、能耗大、内壁磨损严重
对喷式气流粉碎机	设备工作时，两股同一直线上的高速气流与物料在喷嘴中加速喷出，两股携带物料的气流在气流汇聚点进行相互对撞完成粉碎过程。	避免高速气流对冲击部件的磨损，同时改善物料被污染的问题，产品粒度也较细	设备占地面积较大、能耗高、粒度分布较宽
靶式气流粉碎机	设备工作时，利用高速气流携带物料冲击在各种形状的活动式或固定式靶板上进行粉碎，除了物料与靶板发生强烈碰撞外，物料还与粉碎室内壁发生多次反弹粉碎。设备实际生产中可根据物料的性质和产品粒度选用不同形状的靶板。	入料方位可调性较好，粉碎力较大，能够处理韧性比较大的物料	设备靶板及混合管易磨损、冲蚀严重，产品粒度分布较宽，动能消耗较大
流化床式气流粉碎机	设备工作时，空气通过3～7个逆向喷嘴喷入粉碎区，被粉碎的物料在压差作用下形成流态化。粉碎区中被加速的物料在各喷嘴交汇点处互相碰撞、摩擦从而粉碎。	粒度分布窄、粉碎效率高、能耗低、产品污染小、配件磨损小	造价成本较高，要求被粉碎的物料需要有足够的细度

通过控制气压、加料速度等关键控制参数来达到微粉化的目的，将大颗粒的难溶性原料药微粉化成比较均匀的细粉。我们最终选择的是水平圆盘式气流粉碎机，通过调节进料压力和粉碎压力来粉碎目标粒径的原料药，设备中气流直接与原料药接触，所以要特别注意压缩空气的干净和干燥，避免水分或杂质对原料药的污染。

二

原料粒径对制剂开发的影响

1）原料粒度与溶出

制剂溶出曲线是固体制剂开发过程中评价制剂质量的一种手段，开发一条或者多条具有区分力的溶出曲线，已经成为制剂开发过程中必须完成的工作。在制剂开发过程中，研发人员也会很关注对于不同批次原料药的粒度的控制，特别是难溶性药物，尽管原料药的粒度的减小，不能改变原料的溶解度，在一定程度上，通过原料药的微粉化，可以提高药物与溶剂的接触面积，进而提高药物的溶解速率，最终提高制剂的溶出速率。
例如某一项目原料药属于BCSIII类，原料粒径影响制剂的溶出速率，通过微粉化得到4批不同粒径分布的原料药，经过相同的处方工艺制作出4批制剂。在目标溶出方法的条件下，进行溶出实验，溶出结果表明了不同粒度原料所制备的制剂溶出存在差别。粒度分布和pH6.8介质的溶出曲线见下表。由结果可以看出，其一，原料药粒度对于制剂溶出的影响，在后续的制剂开发中可以通过改变原料的粒度来改善制剂溶出，其二溶出结果表明其原料药粒径越小，比表面积越大，溶出速率就越大，从而达到提高制剂溶出度的目的。

批号	D（10）μm	D（50）μm	D（90）μm	用于制剂批号
0210619-01	11.5	42.5	213	11220304
20210619-02	10.9	39.4	165	11220305
20210619-03	8.7	26.7	60.2	11220306
20210619-04	6.6	11.3	42.8	11220307

三

原料粒度与混合均匀度

对于小规格的制剂，考察混合均匀度是非常必要的。虽然影响混合均匀度的因素有很多，包括物料性质、混合工艺、取样操作等等，但原料药的粒度属于关键影响因素。在小规格制剂的开发过程中，提前关注到粒度对其含量均匀度的影响，找到其对应关系，就能很好的排除制剂含量均匀度出现问题时粒度这个影响因素，助力制剂开发的快速推进。
综上所述，原料粒度是口服固体制剂药物开发的关键质量属性，制订其可接受标准是必要的，在制剂的开发过程中，不仅需要关注粒度对于难溶性药物溶解度的影响，还需格外注重粒度对于制剂可生产性，制剂稳定性等指标的影响。将原料药的粒度对于制剂开发影响摸索透彻，才能更好的助力制剂研发之路。

声明：本文转载来源于公众号【注册圈】，文章版权归原作者所有，如若了解更多信息可自行前往查看。违规轻版主删除。

enter回车键

原料粒度在制剂开发过程中具有重要影响。不同的制剂类型和处方需要不同大小和形状的原料药颗粒，以确保制剂的质量和稳定性。

例如，在口服制剂中，通常需要使用细小的颗粒以提高药物的溶解度和生物利用度。而在注射剂中，则需要使用较大的颗粒以增加药物的分散性和缓释效果。此外，不同的制剂处方和工艺也可能需要不同大小和形状的原料药颗粒，例如湿法制粒、干法制粒等。

因此，在制剂开发过程中，需要根据制剂类型和处方要求选择合适的原料药颗粒大小和形状，以确保制剂的质量和稳定性。同时，还需要对原料药颗粒进行适度的控制，以确保其符合相关的质量标准和要求。

有个性的乡巴佬

谢谢分享   

793295036

谢谢分享

流火如夏

谢谢分享

xqliu

学习了，谢谢提供分享。