我国天然药物研究发展与对策

毒手药王邓智先

我国天然药物研究发展与对策


天然药物一般是指来源于植物、动物、微生物、海洋生物、矿物的药物。植物药是天然药物的主要组成部分。天然来源的药物可分为：原始天然化合物、天然产物的半合成化合物和基于天然产物的全合成化合物。
　　1973年，美国的处方药中25%含有来源于植物的活性成分，13.3%和2.7%分别来源于微生物和动物。1991年最畅销的药物中有一半是天然化合物或衍生物。当前，天然药物具有极大的发展潜力，250000种高等植物中只有5—15%被筛选过，海洋生物中的活性化合物也只是刚刚涉及。放线菌虽然被广泛研究过，已经是且将是微生物新活性代谢产物的主要来源，但是其它微生物资源，尤其是那些生存于极端环境中的微生物，看来也是可以广泛利用的天然产物来源。通过基因工程设计的组合生物合成也同样是我们必须重视的天然产物重要来源之一。
　　我国加入WTO，其对制药界带来的冲击是必须加快由“仿制”到“创新”的根本性转变。就我国药物研究的基础、积累、现状、整体实力而言，与国际上尚存在较大差距。但我国生物资源丰富，天然药物的应用有悠久的历史，强化天然药物的研制是缩小这种差距、弥补制药产业因入世带来的影响的重要决策。
　　我国天然药物研究目前的一些新热点和特点包括：（1）其适应症集中于是肿瘤、心脑血管、艾滋病、神经系统疾病尤其是早老性痴呆症等重要疑难疾病；（2）结合新靶点，从天然产物中寻找先导物；（3）预防性天然药物的研究正在成为新的热点，尤其在老年性疾病、心脑血管疾病等方面。
　　经过近十几年的发展，我国在抗真菌天然药物、抗病毒天然药物、神经系统天然药物、心血管疾病天然药物及抗癌天然药物等方面已取得一些进展。但总体而言，特别是在具有自有知识产权天然药物创新研制等方面，仍有很多不足。因此我国天然药物研究重点就为：
　　1、发挥传统优势，加强中草药的化学成分研究：我国有悠久的使用动、植、矿物药的历史，又有丰富的药用资源，统计资料显示我国的药物资源约12694种，其中药物植物11020种，动物1590种，矿物84种。从中草药开发天然新药应当是多途径、多层次，包括开发复方制剂、粗提物或有效部位、单一有效成分。
　　2、加强中草药活性成分的构效关系研究：从天然产物，尤其是药用植物中寻找先导化合物是新药研制的传统方式和创新药物的关键，也是我国新药研究的优势和特色，然而，人们往往将有效成分、先导化合物和目标分子等同起来。以天然原型成分作为新药研制的目标，既难以提高新药研究的水平，又限制了我们的知识产权保护范围，使我们失去了不少机会。因此，必须重视天然活性成分的构效关系研究。如昆明植物所以发现的天然促智活性成分黄皮酰胺化合物为先导，设计合成了一系列吡咯烷酮类化合物，通过活性筛选成功地发现了比先导化合物活性更强的目标分子。
　　3、发展与结构修饰有关、以提高活性或降低毒副作用为目的的半合成：含量较高的天然产物，如喜树碱等，它们可能是因为毒副作用太强或活性不够明显而未能被开发成药。随着新先导化合物的发现日益困难，这些已知先导化合物，尤其是因为它们的含量高、生产成本相对较低，近来通过半合成衍生物的研究已成为热点。又由于这类化合物的生理活性非常强，目前还在努力将它们开发为临床上有用的抗癌药，例如将美登木素类化合物与以肿瘤细胞为靶点的抗生素结合生成的‘导弹’药物，动物实验表明对异体移植的结肠瘤有根治作用。
　　4、开展天然组合化学研究：现代新药开发研究的第一步是筛选天然或合成的化合物。目前最大限度地扩大筛选化合物的类型和数量以及不断产生结构各异的新化合物，借“快速筛选”或“高通量筛选”以期找到具有药效作用的先导化合物是当今世界上各大医药公司和研究所正在努力的一个十分重要课题。组合化学正是为了满足此需要逐渐发展起来的一种新型药物开发合成技术。这种技术打破了传统合成化学的观念，不再以单个化合物为目标逐个进行合成，而是采用相似的反应条件，一次性同步合成成千上万种结构不同的分子，即合成一化学库；所构建的化合物库不只以单个化合物的形式，而更多地是以混合物的形式提供进行生物活性测定，从而寻找或优化先导化合物。将组合化学的思想和方法与天然成分的活性筛选相结合，可称之为“天然组合化学”，开然组合化学的运用可为天然产物中先导化合物的发现开辟新有的效途径。
　　5、开展组合生物合成的研究：重要天然药物化学成分的生物合成研究是天然药物研究中的新领域，其中组合生物合成目前正是该研究领域里的热点，是生物技术在新药天发研究中的应用，也是21世纪制药产业的重要方向。利用组合生物合成实现对先导化合物的结构改造和合成非天然的‘天然产物’化学库，尤其在天然多酮类化合物生物合成的研究领域的基本工程将大有作为。
　　6、开发新的筛选模型，提高活性筛选准确率：建立和使用新的活性筛选模型，是新药研究中的重点之一。以抗癌活性化合物的筛选为例，每一次新模型的产生都要掀起一次高潮。在天然药物的研究中，传统的动物模型仍然是重要的评价依据，毕竟沿用至今的传统药物是长期民间使用的结果，如只是简单的以现代生物活性模型作评价，漏筛的可能性很大。
　　7、加强药用植物资源的再生研究：目前国内的天然产物化学的研究对象多为野生资源，随着天然药物的研制成功和投入生产，资源的再生问题日益突出。因此，药用植物资源尤其是野生药用植物资源的引种驯化是天然药物发展的必然要求。其中主要包括：种质资源调查、地理分布及生态学研究、有效成分分析及质量评价、生物学特性研究等内容，作为人工种植的基础。

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