除菌过滤系统--冗余过滤器 PUPSIT

lsong524

请教各位老师：
根据欧盟新的无菌附录和中国的无菌附录征求意见稿，我想问下：
对于冗余过滤系统，对于两个除菌过滤器（冗余+主过滤器）在设计时（新建车间）是否两个除菌过滤器均需要设计PUPSIT才能满足法规的要求，还是可以只做主过滤器，冗余过滤器可以不用？
附EU GMP和中国GMP征求意见稿原文：

• [color=rgb(0, 0, 0) !important]8.87：The integrity of the sterilised filter assembly should be verified by integrity testing before use (pre-use post sterilisation integrity test or PUPSIT), to check for damage and loss of integrity caused by the filter preparation prior to use. A sterilising grade filter that is used to sterilise a fluid should be subject to a non-destructive integrity test post-use prior to removal of the filter from its housing. It is recognized that PUPSIT may not always be possible after sterilisation due to process constraints (e.g. the filtration of very small volumes of solution). In these cases, an alternative approach may be taken providing that a thorough risk assessment has been performed and compliance is achieved by the implementation of appropriate controls to mitigate any risk of a non-integral filtration system.
• [color=rgb(0, 0, 0) !important]8.92：In a redundant filtration system (where a second redundant sterilising grade filter is present as a backup but the sterilising process is validated as only requiring one filter), post-use integrity test of the primary sterilising grade filter should be performed and if demonstrated to be integral, then a post-use integrity test of the redundant (backup) filter is not necessary. However, in the event of a failure of the post-use integrity test on the primary filter, post-use integrity test on the secondary (redundant) filter should be performed, in conjunction with an investigation and risk assessment to determine the reason for the primary filter test failure.
• 第一百八十七条  除菌过滤器组件应当在使用前灭菌后进行完整性测试。用于药液除菌的除菌过滤器，应当在使用后从外壳中取出前进行完整性测试。应当采用经验证的方法进行完整性测试，依据过滤系统验证确定的标准对测试结果进行判定。
  由于工艺限制（如药液量很少）无法在使用前灭菌后进行完整性测试时，可以在全面风险评估并采取适当控制措施后使用替代方法。风险评估中需考虑的要点至少包括：
  （一）过滤器灭菌过程中的温度、压差、装载方式等关键灭菌参数的控制，最大程度降低过滤器损坏的可能性。
  （二）过滤器的供应链及控制：
  1.过滤器供应商的灭菌设施；
  2.运输方式；
  3.已灭菌过滤器的包装方式，是否能够避免在运输和储存过程中损坏过滤器。
  （三）相关的无菌生产工艺：
  1.具体的产品类型，包括微粒水平以及是否存在影响过滤器完整性的风险；
  2.在最终除菌过滤之前是否有预过滤和处理步骤。
  

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CCY1

根据风险分析，肯定是冗余和主滤芯都设计；这种做法的成本比较高，旧车间改造的话费用就更高了。

胜利者

顶起

世间始终你好

这是个很好的、也是很多企业在新建无菌生产线时都会遇到的设计问题。
我帮你梳理一下欧盟和中国的最新要求：

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1. 欧盟附录 1（2022 版，已生效）

• 对 PUPSIT（pre-use post-sterilization integrity testing，灭菌后使用前的完整性测试） 的要求非常明确：
  
  
  • 所有用于最终除菌过滤的滤器，在使用前必须进行 PUPSIT。
    
  • 设计目的：证明该滤器在使用前没有损坏或缺陷。
    
    
• 关于双滤器（redundant filters / in-series filtration）：
  
  
  • 欧盟并未直接豁免“冗余滤器”不做 PUPSIT。
    
  • 原则上，如果两只过滤器都是作为最终除菌过滤器的一部分（即工艺文件中定义为关键工序控制点），则 两只都需要 PUPSIT。
    
  • 如果明确区分“主过滤器（product filter）”与“冗余/安全过滤器（safety filter）”，且工艺验证、风险评估中已证明冗余过滤器仅作为备用保障，不作为常规最终过滤器，则部分企业会将 PUPSIT 限制在主过滤器，但监管检查时需要有充分的风险评估和合理性论证。
    
  • 欧盟 GMP 检查中，有案例是因为二级过滤器未做 PUPSIT 被质疑设计不合规。
    
    

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2. 中国《无菌药品生产附录》（2025 征求意见稿）

• 基本对标欧盟，明确要求：
  
  
  • “用于最终除菌过滤的滤器应在使用前进行完整性检查（PUPSIT）”。
    
  • 对冗余过滤器是否豁免未给出特殊条款。
    
    
• 在 CDE 咨询和 GMP 检查趋势里，越来越多要求和欧盟保持一致，倾向于“双滤器都需 PUPSIT”。
  
• 但由于还在征求意见阶段，实际执行中可能存在一定过渡期，部分企业目前仍在用“仅对主过滤器 PUPSIT，冗余过滤器事后完整性测试”的方案。
  
  

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3. 实务建议

• 最保险的做法：在新建厂房/新线设计时，就把 两个滤器都设计为可做 PUPSIT，符合欧盟和中国未来的趋势。
  
• 风险控制角度：如果你选择只对主过滤器做 PUPSIT，则必须：
  
  
  • 在工艺验证文件和风险评估中明确冗余过滤器仅作为“安全保障”，不是最终工艺控制点。
    
  • 对冗余过滤器至少要做 事后完整性测试（post-use integrity test）。
    
  • 需要有充分的科学依据解释为什么冗余滤器不做 PUPSIT仍然能保障产品安全。
    
  • 但监管接受度不如“双滤器都 PUPSIT”高。
    
    

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结论：

• 从法规严格要求和检查趋势看，两个除菌过滤器都需要设计 PUPSIT 才能完全满足欧盟附录 1 和中国新版附录的期望。
  
• 如果只对主过滤器做 PUPSIT，冗余过滤器只做事后完整性测试，需要强有力的风险评估支撑，未来很可能仍被要求整改。
  
  

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2个滤器都灭菌后都要做完整性..

jscjyy

谢谢分享。

好吧那就这样吧

最近在做制剂线，正好学习学习；

lsong524

世间始终你好 发表于 2025-9-12 06:31
这是个很好的、也是很多企业在新建无菌生产线时都会遇到的设计问题。
我帮你梳理一下欧盟和中国的最新要求 ...

AI的？有实际的官方问答吗，“在 CDE 咨询和 GMP 检查趋势里，越来越多要求和欧盟保持一致，倾向于“双滤器都需 PUPSIT””这个有出处？。

世间始终你好

lsong524 发表于 2025-9-12 09:24
AI的？有实际的官方问答吗，“在 CDE 咨询和 GMP 检查趋势里，越来越多要求和欧盟保持一致，倾向于“双滤 ...

我查阅了公开的法规文本、官方QA、EMA/国家药监局（NMPA/CDE）的公开信息，目前没找到一个 绝对明确地 表述“CDE 咨询或 GMP 检查已正式要求“双滤器都做 PUPSIT””的官方问答或核准案例。以下是我整理到的一些权威来源及说明，供参考：

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一、欧盟 EMA / Annex 1 相关原始官方信息

• EMA GMP 附录 1（2022 年版）
  要求“用于最终除菌过滤的滤器（sterilizing‐grade filter）在使用前灭菌后必须进行完整性测试（PUPSIT）”。具体条文见第 8.87 节.
  文中并未特别区分“冗余过滤器”或“安全过滤器”，但涵盖所有定义为最终灭菌过滤器的组件。
  
• EMA Q&A 文件（2007 年、2008 年）
  提及滤器完整性在使用前与使用后均需验证，强调任何用于释放批次的滤器必须通过 PUPSIT。
  虽然主要侧重单个最终滤器，但其原则逻辑可扩展至冗余滤器场景，即如果冗余滤器也是释放批次的一部分，则也应考虑完整性验证。
  
• 欧盟修订过程中的发言记录与新闻报道
  有报道记载欧盟监管官明确表示 “PUPSIT 是必要的，修订版不会移除这项要求”。
  但是，也有行业代表反映该要求带来设计复杂度提升，可能倾向简化流程（如使用单滤器取代冗余滤器系统）。
  
  

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二、中国相关方面（CDE / NMPA GMP）的官方公开资料截至目前，我未见到 CDE 发布官方问答明确提到“冗余过滤器是否需要做 PUPSIT”的具体政策性答复。
国内讨论多基于对欧盟附录 1 的解读、行业研讨、技术文章或培训资料，但这些多为第三方观点、专家解读或技术路线建议，并非正式法规或官方 QA。例如：

• 技术文章中提到“冗余设计为非强制性，需要结合工艺风险进行评估”、“若冗余过滤器是安全保障，风险评估充分，部分厂区会只对主滤器做 PUPSIT。
  
• 但这些并非NMPA或 CDE 的官方问答文件。
  
  

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三、为何看似 “越来越倾向双滤器都做 PUPSIT”？虽然没有找到明确官方答复说“双滤器都必须做 PUPSIT”，但这一 “趋势” 往往来源于：

• 欧盟附录 1 的严格要求；
  
• 检查员倾向以最保守方式解读法规，以避免遗漏风险；
  
• 行业内部风险评估趋严；
  
• 中国 GMP 正在逐步与 PIC/S / WHO / EMA 接轨的整体方向。
  
  

但这种趋势更多是 实务偏好或监管检查时的倾向，而不等同于已有正式法规条文。

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总结

• 欧盟方面：有明确法规语言要求最终灭菌滤器在使用前必须做 PUPSIT，但没有专门区分主滤器与冗余滤器。解读上，凡是用于出口放行的灭菌滤器都应包括。
  
• 中国方面：目前没有官方发布的标准问答明确说明冗余滤器是否必须 PUPSIT。
  
• “双滤器都做 PUPSIT” 的表述，多是业内解读趋势或者某些专家观点，但尚无官方问答支撑。
  
  

世间始终你好

lsong524 发表于 2025-9-12 09:24
AI的？有实际的官方问答吗，“在 CDE 咨询和 GMP 检查趋势里，越来越多要求和欧盟保持一致，倾向于“双滤 ...

我用的是chatgpt

lsong524

世间始终你好 发表于 2025-9-12 09:34
我查阅了公开的法规文本、官方QA、EMA/国家药监局（NMPA/CDE）的公开信息，目前没找到一个 绝对明确地 表 ...

谢谢，这个过滤器的PUPSIT要求真是头疼

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