关联审评体系下原料药批准后变更的申报主体

dirtrans

不知道大家对关联审评体系下原料药批准后变更的申报主体这一概念是否有认知上的误区，能否讨论一下？

大呆子

你要定义清楚什么变更？是原料药还是制剂

dirtrans

大呆子 发表于 2025-11-13 14:16
你要定义清楚什么变更？是原料药还是制剂

有关原料药变更的申报主体，即是由原料药生产商负责申报还是由制剂产品上市许可申请人负责，前提是在关联审评体系下

大呆子

那应该就是原料是主体，如果重大变更，要知制剂企业，他们需要做评估

dirtrans

大呆子 发表于 2025-11-21 15:18
那应该就是原料是主体，如果重大变更，要知制剂企业，他们需要做评估

有前提是在关联审评体系下，参考中国以及欧美地区的法规要求，基本能确认原料药变更的申报主体应该是制剂产品上市许可人。业界好像对此有认知上的误区，所以想有必要跟大家讨论一下

大呆子

dirtrans 发表于 2025-11-24 16:45
有前提是在关联审评体系下，参考中国以及欧美地区的法规要求，基本能确认原料药变更的申报主体应该是制剂 ...

这段话怎么理解呢？

孙艳红

关联审评体系下，原料药批准后变更的申报主体以原料药登记人为主，仅特殊情形由制剂持有人申报，具体划分如下 ：

1. 常规变更：原料药登记人。对于已在原辅包登记平台完成登记且标识为“A”的原料药，不管是生产工艺、生产场地这类技术变更，还是登记人名称、注册地址等非技术变更，申报主体均为原料药登记人。登记人需按规定提交补充申请或备案，实施变更前还要及时通知相关制剂持有人，并在登记平台更新变更信息。
2. 特殊变更：制剂持有人。若原料药未在原辅包登记平台单独登记，其研究资料是随关联制剂注册申请一并提交的，这类原料药批准后发生变更时，申报主体为制剂持有人。制剂持有人需参考原料药变更指导原则开展研究，同时结合制剂相关研究要求，按对应的变更类别申报，且要按变更影响程度遵循较高类别管理原则办理相关手续。

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蓝雨~

有登记号的肯定是原料药企业是主体，特殊的，跟制剂关联的，且没有登记号的，是制剂企业为主体，后面这种情况，尽量不要去碰，会玩死自己的

dirtrans

大呆子 发表于 2025-11-24 20:44
这段话怎么理解呢？

国家药品监督管理局《药品上市后变更管理办法》第19条也有与这个类似的规定”已经通过审评审批的原料药发生变更的，原料药登记人应当按照现行药品注册管理有关规定、药品生产质量管理规范、技术指导原则及本办法确定变更管理类别，经批准、备案后实施或报告。原料药登记人应当及时在登记平台更新变更信
息。个人认为”变更相关信息“或”更新变更信息“侧重于“更新”，类似于欧美的原料药DMF的更新或修订，也就是原料药生产商以”更新信息”的形式辅助制剂MAH进行原料药批准后变更的申报

dirtrans

dirtrans 发表于 2025-12-1 16:17
国家药品监督管理局《药品上市后变更管理办法》第19条也有与这个类似的规定”已经通过审评审批的原料药发 ...

美国FDA的“Post-approval Changes to Drug Substances”这份指南里规定“Where drug substance information is provided in a DMF, a letter(s) of authorization must be provided to allow the applicant to reference the DMF. Any addition, change, or deletion of information in the master file must be submitted to the master file  in the form of an amendment. Further, the master file holder must notify each person authorized to reference the DMF of the nature of the changes, and should provide as much detail as is consistent with the confidentiality agreement between the master file holder and the authorized person, so that the authorized person can determine how to report the changes in the approved application. In turn, application holders must notify FDA of each change in each condition established in an approved application, excluding the variations already provided for in the application.

wzjrun188

个人理解关联审评制度是制剂生产和所使用原辅料和内包材绑定确保质量稳定可控；物料登记状态A也是反馈是否有上市产品使用侧面反映物料的质量得到确认；
但是原料厂家自己本身变更，如生产工艺或者关键设备的变化，也是要评估变更等级向省局或者国家局提出补充申请进行审批或者备案，且要及时在CDE更新相关信息，不是说更新信息就能想变就变的。同时要告知所有关联制剂企业，制剂企业自己评估对产品的影响情况是否要重新验证还是补充研究申报。

dirtrans

dirtrans 发表于 2025-12-1 16:26
美国FDA的“Post-approval Changes to Drug Substances”这份指南里规定“Where drug substance informat ...

EMA的”Guideline on Active Substance Master File Procedure“指南也规定”Any change to the ASMF should be reported by every MA holder to the relevant National Competent Authority/EMA by means of an appropriate variation procedure.，所以不管是欧洲还是美国均侧重由制剂MAH负责申报相关的原料药批准后变更，毕竟原料药只是制剂产品全生命周期的一部分

dirtrans

wzjrun188 发表于 2025-12-1 16:33
个人理解关联审评制度是制剂生产和所使用原辅料和内包材绑定确保质量稳定可控；物料登记状态A也是反馈是否 ...

也就是原料药生产商和制剂MAH两条线同时并行进行？那这样的话也和欧美地区的程序差不多，欧美地区也是原料药厂家需要以主文件update或amendment的形式申报，同时制剂MAH或application holder也需要以上市许可变更MAV或补充申请的形式递交变更，但是总感觉这其中有所侧重，特别是放在关联审批体系下，似乎原料药厂家和MAH或application holder之间有一个是“主体”，尤其是EMA的Any change to the ASMF should be reported by every MA holder to the relevant National Competent Authority/EMA by means of an appropriate variation procedure.更能够比较直白地表现出来