清场管理若干问题刍议

杏林中人

   
     所谓清场，是对每批药品的每一个生产阶段结束以后所进行的清理与小结工作，其目的是为了防止药品的混淆和污染。清场是药品生产与质量管理的一项重要内容。2007年发生的上海华联制药重大药品安全事故，导致全国上百位患者下肢伤残，即是缘于清场管理疏漏。生产现场操作人员将硫酸长春新碱尾液，混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等产品中，导致多个批次药品被污染，教训极为深刻。
   
      2010版GMP实施以来，有关清场管理相关问题的讨论颇多，有些问题仁智相见，莫衷一是。笔者拟就几个具体问题，提出如下讨论，求教于诸同道。
  
      一、关于清场合格证问题
   
     截止目前，大多数企业仍然在使用“清场合格证”，是批记录中的重要“附件”。企业一般的做法是，清场活动完成后，由现场QA或经授权的中控人员发放清场合格证。清场合格证正本附入本批生产记录，为工序生产结束清场凭证；副本放现场，附入下批次本工序批生产记录，作为准予生产凭据。
   
     新版GMP涉及清场的条款并不多，主要内容集中体现在194、199、201、203等几条中。这几个条款，对清场相关问题均提出了明确的规范要求，包括生产结束后的清场要求以及下次生产前对前次清场情况的确认等。条款中对填写清场记录的要求非常明确，但没有提及清场合格证问题。也就是说，GMP条款没有对清场合格证提出要求。
   
     查阅1998版GMP条款，同样未有清场合格证方面的要求，但对清场记录的要求非常具体。既然条款中没有要求，为何企业会“多此一举”？据了解，有三方面原因：一是一些培训活动及有关书籍中，均有清场合格证的内容，甚至附有“标准样式”。新版GMP实施后，仍然有一些培训资料存在清场合格证方面的要求；二是部分认证检查人员沿袭既往思维，强调必须有清场合格证；三是企业的惯性使然，认为既然已经实行多年，没有什么坏处，就继续施行下去吧！
   
     GMP条款中为何未对清场合格证提出要求？笔者理解，1998版和2010版GMP条款中，对清场记录的要求均比较具体，而清场记录记载的内容则较清场合格证更为详尽。也就是说，清场记录的功能已经包含了“清场合格证”的预期作用，就毋需多此一举了！有人批评GMP文件要求过于繁琐，但实践中许多内容在确保条款符合性的前提下，还是可以有所简化的。
  
     二、关于清场有效期问题
   
     无论是多数企业已经实施多年的“清场合格证”，还是目前通行的“清场记录”，似乎都绕不开一个“有效期”问题。新版GMP第201条规定：“清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。”条款中未涉及清场有效期问题。
   
     讨论清场有效期问题，首先需要对清场的概念与具体内容有一个全面的理解。一般而言，清场工作包括三方面内容，一是物料的清理。将生产过程中所使用的所有物料（包括原料、辅料、半成品、中间体、包装材料、成品、剩余物料等）予以清理、退库、储存、销毁等；二是文件的清理。将生产中所用到的各种规程、制度、指令、记录（包括各类状态标识物等）予以清除、交还、交接、归档、销毁等；三是清洁。包括环境的清洁与设备、设施、容器、工具的清洁。清洁必须按照相关操作规程进行。从清场工作的内容看，其有效期确定的依据很难得到统一。
   
      所谓清场有效，既包括现场的物料、文件等得到彻底清理，又包括工具、容器、设备、管道按规定进行了拆洗、消毒（灭菌）并处于经清洁验证确定的有效期内，还包括现场环境处于清洁状态（如系洁净区，其洁净度应符合相应洁净级别标准）。上述任何一项内容与预定标准不符，就无法认定处于“清场有效期”内。
  
    由此不难分析，很难给“清场有效期”给予准确的定义。目前，不少企业采取的按设备清洁验证的数据确定清场的有效期限，这实际上并没有囊括“有效”的各个要素。
   
      如何解决“清场合格证”、“清洁有效期”这两个GMP条款中缺失却又实际存在的问题？笔者认为，将清场记录正本按规定纳入当批生产记录中，副本留于操作间，作为下次生产开始前，对前次清场情况确认的依据之一，则可解决“清场合格证”问题。清场记录中不设“有效期”栏目，但设备清洁状态标识应包含清洁日期、清洁人、有效期、QA签名等内容。设备清洁状态的“有效期”（已清洁设备用于下次生产前的最常保留时间），实际上体现了清场过程中关键环节的关键指标。
   
    三、关于大清场与小清场
   
    GMP条款中，并无大清场、小清场的概念，也有人将其表述为简单清场和彻底清场。也可以说，条款中所谓的清场，就是大清场的概念。大清场是常规，小清场是例外。

     所谓小清场，主要是针对同品种、多批次连续生产过程中，批与批之间的清场活动适当简化，一般仅需将标识有上一批号的产品、文件等及与下批生产无关的物料进行清场，对设备外表面及环境进行清洁，不再对设备内部及模具、冲头等进行彻底清洁。
   
     实施小清场，应该遵循几条基本原则。第一，对小清场的实施应当进行验证与风险评估。验证内容主要围绕多批生产后，设备中物料残留情况以及残留物料对微生物滋生等的影响。风险评估的目的在于确保小清场的风险可控。总的原则，通过验证应设置两个关键指标，一是实施小清场的最多生产批次，二是最长间隔周期。两项指标中任何一项“达标”，都必须进行大清场。第二，鉴于小清场的程序、方法等与大清场存在差异，应制定相应的操作规程及清场记录。第三，小清场主要适用于非无菌制剂的生产，对注射剂及其它质量风险相对较高的品种，每批产品生产结束后，均应当实施大清场。

     四、关于清场的确认
   
     新版GMP第194条、第199条明确要求，生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。第201条则要求对生产阶段完成后的清场情况进行确认。这里所谓的确认，实际指的是对清场结果的检查与复核。
   
     清场确认过程涉及两个具体问题？一是由谁实施？对此，业内有不同看法。一种意见认为，清场检查属于生产过程控制的一部分，应由生产部门进行。另一种意见认为，清场是药品生产质量管理的关键步骤，对其复核确认是质量部门的重要职责。笔者倾向于后一种意见。当然，具体清场操作应由生产人员完成。二是确认情况的文件记载。笔者认为，无需对清场确认情况另行制定文件表格。检查复核结果，只需体现在清场记录的相关栏目中，由车间QA签字确认。

阿旺

关键不在于清场合格证是不是该存在，而在于GMP检查官及药监部门领导的意识不统一，如果没有，检查就是一缺陷，如果有而不妥，只是一笑而过，少一事的麻烦，不如多一事轻松，。
什么时候GMP检查过程人性化后，才可以有自己的见解。现在，老实点好

杨曙光

关于清场记录是否可以设置在生产记录中，这样可以减少记录量。所以就需要有清场合格证了。

小平果果

学习了，我们还在沿用清场合格证！。。。。
我也正在考虑是不是取消！

道路漫长黑暗

楼主的意思是用带有副本的清场纪录取代清场合格证的作用吗

majianlong

感觉可以，学习了

syhorchid

谢谢分享

豚鼠

批记录中的清场记录   是否可以代替正本？

孙艳红

1.赞同取消清场合格证，清场记录一份足以，没必要复印两份，浪费纸张还造成环境污染，现场状态标识足以可以证明清场信息；
2.为了保证生产现场清洁、卫生，防止污染事件发生，清场效期有必要规定，在现场标识中注明即可。
3.大小清场这个概念还是才接触，通常用于连续生产的非无菌产品的批间清场及换品种或同品种多批生产为防止污染或交叉污染发生，要定期进行彻底清洁。这个可以理解。
4.这点与老师意见相反，我赞同第一种意见：清场检查属于生产过程控制的一部分，应由生产部门进行。质量保证部门可以定期自检实施情况；如果不是一个岗位一个QA，每个工序清场结束全部由QA检查既不可能也不现实。我发现大部分药监领导都支持老师意见

巴西木

如何解决“清场合格证”、“清洁有效期”这两个GMP条款中缺失却又实际存在的问题？笔者认为，将清场记录正本按规定纳入当批生产记录中，副本留于操作间，作为下次生产开始前，对前次清场情况确认的依据之一，则可解决“清场合格证”问题。清场记录中不设“有效期”栏目，但设备清洁状态标识应包含清洁日期、清洁人、有效期、QA签名等内容。设备清洁状态的“有效期”（已清洁设备用于下次生产前的最常保留时间），实际上体现了清场过程中关键环节的关键指标。

--------赞同

jiangyuan

感觉不错1，应该可以吧

liwenxian

谢谢楼主分享，学习了。

liushuangyue999

考虑得比较细致，赞同对清洁合格证的看法，其实清场合格证也就是一个证明已经清场合格的证明而已，用上批的清场记录放在现场也不是不可以，当然文件要规定清楚。

piao0923

我也认为没必要搞个清场合格证，还有一个问题，就是生产指令，也没必要，GMP上压根就没见提过生产指令。中国的GMP是借鉴了欧盟的GMPO，生产指令这几个字，我认为是翻译错误，或理解错误，欧盟GMP上说生产应该有指导性文件，这里的指导性文件指的是操作规程类文件，而不知道谁把他翻译或理解成了生产指令。这个跟清场合格证一样，历史悠久。

病毒性感冒

第三条最后一项“第三，小清场主要适用于非无菌制剂的生产，对注射剂及其它质量风险相对较高的品种，每批产品生产结束后，均应当实施大清场。”太绝对了吧，应当具体问题具体分析哦!

北重楼

讲的很好，1.不过对于清场合格证是否要与不要，个人觉得从企业实际出发就好，不必过于拘泥专家或是培训看法，现在很多检查专家还是水平比较高的。                        2.对于清场有效期其实关键还是在于设备清洁、操作间清洁、环境消毒中的有效期中最短的即可。当然像老师说的条款上其实只明确了设备清洁有效期，操作间清洁大部分企业都不一定有进行清洁有效期验证。
3.至于大清场与小清场，这个从98版开始都有所争论，大部分企业都只验证了大清场的清洁有效期，有几个企业敢说有做小清场设备清洁有效期有做了，而且很多企业的清场记录根本没有分什么大清场和小清场，（我以前做大输液的时候倒是清场记录有分大清场和小清场，但是验证只做了大清场的设备清洁）；我们现在的做法就是干脆取消小清场，全部进行大清场。

wanggui_929

谢谢，学习了

蕊儿兰

认同您的观点

孙艳红

piao0923 发表于 2015-4-25 08:25
我也认为没必要搞个清场合格证，还有一个问题，就是生产指令，也没必要，GMP上压根就没见提过生产指令。中国 ...

赞同，指令实际生产没用，有生产计划就可以了

kevinma520

曙光在前头 发表于 2015-4-24 22:16
关于清场记录是否可以设置在生产记录中，这样可以减少记录量。所以就需要有清场合格证了。

我们以前涉及是常规记录中的，现在我们都把清场记录纳入到批生产记录中了。每批次的清场记录跟着批生产记录走。减少现场记录和管理。

ぁ开心就好ぁ

赞同取消清场有效期的规定，符合要求就是在有效的