一片小小银杏叶引发的血案的思考：银杏叶提取物真的不能用酸提取吗？

谢大侠来了

这两个月对于生产银杏叶提取物和银杏叶制剂的企业来说是一种煎熬，国家局旨在整顿银杏叶市场的行动自发布第一个关于银杏叶的公告起已经展开了一系列的整顿行动。这次事件在网络上有人称之为一片小小银杏叶引发的血案，这个血案中有一个很重要的问题即银杏叶提取工艺问题，在国家局发布的《关于桂林兴达药业有限公司等企业违法生产销售银杏叶药品的通告》（2015年第15号）中指出桂林兴达药业有限公司将银杏叶提取生产工艺由稀乙醇提取改为3%盐酸提取，同时从不具备资质的企业购进以盐酸工艺生产的银杏叶提取物。问题很明确，主要聚焦在使用盐酸提取上，这个是个典型的实际工艺与药典工艺不符合的案例。

我们再来看看银杏叶提取物在2010版中国药典中的制法项的描述：

从以上药典的制法项来看，银杏叶提取物在整个制备过程中没有使用过任何酸碱处理。显然在提取过程中加酸是违背药典中的制法的，根据国家局2014年7月29日发布的《关于加强中药生产中提取和提取物监督管理的通知》食药监药化监〔2014〕135号中规定：对中成药国家药品标准处方项下载明，且具有单独国家药品标准的中药提取物实施备案管理。凡生产或使用上述应备案中药提取物的药品生产企业，均应按照《中药提取物备案管理实施细则》(见附件)进行备案。《中药提取物备案管理实施细则》第二条明确规定：本细则所指中药提取物，是中成药国家药品标准的处方项下载明，并具有单独国家药品标准，且用于中成药投料生产的挥发油、油脂、浸膏、流浸膏、干浸膏、有效成份、有效部位等成份。本细则所指中药提取物不包括：中成药国家药品标准中附有具体制法或标准的提取物。从这些规定来看，只要是制剂中使用银杏叶提取物的都应该按照药典的制法制备。

笔者恰好对银杏叶产品有过一段时间的研究，在研究中发现：银杏叶提取其实在很多公司的公开的专利或者是文献中都在使用酸来提取，笔者就将一些典型的例子摘录如下：

上专利是关于提高银杏叶提取液的热稳定性的专利，专利阐述了加入一定的酸可以提高银杏叶提取液的热稳定性，酸优选盐酸

…

以上专利是加酸提取的例子，专利指出加酸可以提高总黄酮和银杏内酯的

含量。

以上专利通过调节pH来控制低聚花青素的量来获取更高质量的产品。

通过三个典型的专利可以看出业内对于使用酸来控制银杏叶产品的质量的研究一直没有停止过，再给大家贴一张有关银杏叶产品相关工艺的专利情况。供大家参考。

       看了这么多专利以后笔者不禁思考，抛开药典规定的工艺来看，其实银杏叶提取中使用酸未必就是错的，从文献专利可以看出，在银杏叶提取中加入酸可以降低银杏叶中有效成分的降解和控制某些杂质，但是如果从中药的角度讲，与处方工艺不一致可能导致一些产品质量标准没有的项目的含量变化或未知成分的产生从而导致一些无法预期的危害。这也许就是目前国内银杏叶制剂产品目前所面临的困境，一方面银杏叶药材资源的供给的不稳定，另一方面无法通过工艺改进来提高产品质量。要解决这一问题，国家和企业必须要将银杏叶药材资源的规划重视起来，因为银杏叶药材受其生长年限和采摘季节等因素影响比较大，所以此事应提前做好规划，如果可能国家应该从整体统筹才能彻底解决目前银杏叶制剂产品面临的困局。

我们再来看国家药品数据中对于银杏叶产品的定位，在国家药品数据库中的数据显示：国产药品中除了银杏达莫注射液和悦康药业的银杏提取物注射液产品类型显示为化学药品外，其他均显示为中药。而进口药品中金纳多产品类型显示为化学药品，与金纳多注射液类似的产品国内是舒血宁，均为中药。而金纳多产品在数据库中显示有片剂、滴剂和注射剂三种剂型。从这个角度讲，国内是否也需要放开银杏叶相关产品的注册，从目前比较单一的注册为中药转向中药和化学药品并进呢？如果是化学药品，银杏叶系列产品工艺改进的空间是否更多了，那么加酸提取是否就不再是困扰业界工艺改进的难题？或者说可以从幕后走向台前了呢？这些问题还是值得深入探讨的。

xdzhengyt

其实我还是同意国家局的做法的，企业私下变更工艺有多少是从产品的疗效或安全性出发的呢，说白了还不是冲着标准去的，主要能符合标准了什么违规的事不能做？你看看处罚的企业有多少是从无资质的作坊里采购的，多少是从作坊采购再贴牌使用的。

xghua

学习中。。。

hongwei2000

严重不同意楼主的看法
专利是什么
专利只是新工艺、新技术
重点在新而不是在优
不是说有专利就比别人强
学过化学的人都知道
盐酸的活性要先强于乙醇
尤其像苷类的物质
在酸中相比乙醇中本身就易于降解
怎么可能更稳定
即使说更稳定也需要有数据来证实吧
苷数量有没有减少苷元数量有没有增加
抛开化学稳定性不说
物质在不同溶剂中的溶解性也会不同的
使用不同溶剂提取出来的混合物成分和比例自然也会明显不同
如果说相同请提供所有成分的定性和定量数据
上面是技术层面的
再说法规层面的
关键工艺变更你是否应该做变更和补充申请
没有批准你你生产是否存在违规甚至违法
最后说注册层面的
不是说一定按照药典中的来
如果你认为你用盐酸也没有问题
你可以注册个新品种
例如名字就叫做银杏叶盐酸提取物
只要你能够提供安全、有效、质量可控的数据
药监也不是不能批准你
但你有做吗
什么都没做就只会叫有用吗

yuansoul

合理合法，合法合理，合理不合法，合法不合理。善哉善哉。洗洗睡吧。

山顶洞人

说白了，从研发开始，这么干，也许就是好事！

山顶洞人

银杏叶的事，已经不是技术讨论的范畴，是风气、诚信、道德方面的范畴了！
突然觉得自己说的这些话挺无聊的，还是走了吧1

谢大侠来了

hongwei2000 发表于 2015-6-25 11:40
严重不同意楼主的看法
专利是什么
专利只是新工艺、新技术

您没有看懂我的意思啊.....

银杏叶的问题不是明摆着的吗？？

这看似是个技术问题，其实也不是个技术问题。

不知道您是否做过中药呢，如果做过，或许会慢慢明白我在说什么.......

谢大侠来了

hongwei2000 发表于 2015-6-25 11:40
严重不同意楼主的看法
专利是什么
专利只是新工艺、新技术

不知道您看过银杏叶相关品种检测总黄酮的分析方法没有，如果没有，您可以去看看那个检测方法...或许您对这个问题会有不同的看法

天上没有月亮

不懂，来学习的

hongwei2000

谢大侠来了 发表于 2015-6-25 12:17
不知道您看过银杏叶相关品种检测总黄酮的分析方法没有，如果没有，您可以去看看那个检测方法...或许您对这 ...

不管怎么说
法规符合性第一
即使是技术层面相信银杏叶不是只有黄酮一种成分
每一种成分的差异都可能导致安全、有效的变化

石头968

调节ph，无可厚非，提取物的成分，是否没有改变？是否增加了不确定的风险？
还是从研发开始做做，再做工艺变更，好一些。

谢大侠来了

hongwei2000 发表于 2015-6-25 12:50
不管怎么说
法规符合性第一
即使是技术层面相信银杏叶不是只有黄酮一种成分

法规符合性第一，这就是很多作假的根源.........

表面上法规是符合，但是药品到了市场上，出了问题，受害的还是老百姓。

中国企业现在很多所谓的法规符合性，是怎么来的？可能大多数业内人士心里比谁都清楚。这就是我们现在的GMP，一部为了满足法规要求的GMP。。。。。。。

谢大侠来了

石头968 发表于 2015-6-25 12:55
调节ph，无可厚非，提取物的成分，是否没有改变？是否增加了不确定的风险？
还是从研发开始做做，再做工艺 ...

工艺研究其实企业都在做，但是最终能不能获批走工艺变更的路子，最后是上面说了算。中药本来就比较复杂，很多东西都不是很清晰，上面的人有谁原因承担风险批准变更呢？

无为

有时候违犯权威，不管是不是进步和科学都要封杀！

金银花和山银花就是最好的例子！

药典尾习惯于固步自封

谢大侠来了

无为 发表于 2015-6-25 13:53
有时候违犯权威，不管是不是进步和科学都要封杀！

金银花和山银花就是最好的例子！

这个跟药典其实关系不大啊，是目前很多中药品种面临的一个共同的困境：药材在变，工艺不变，产品质量不变。

如果用一个数学公式来打个比方就是：X*Y=Z,X是个变量，Y是个常数，Z是个常数。现在要求这个等式成立。那么只有一种情况就是要求X也是个定值，然而在我们这个公式中，X是最难确定的，影响因素太多。相比Y要控制起来相对容易的多.....最后的解决方法是什么？就是Y要随着X变化而变化才能保证Z是个定值，这是小学生都会算的数学题。

lirongzhang70

进行注册工艺变更没有？这件事明显是不按照注册工艺生产，不用扯到别的事情上。除了中国，还有哪个国家允许不变更工艺直接使用的？

石头968

谢大侠来了 发表于 2015-6-25 13:50
工艺研究其实企业都在做，但是最终能不能获批走工艺变更的路子，最后是上面说了算。中药本来就比较复杂， ...

中药西化，害了中药。
记得有一个科学家说，西红柿之所以是西红柿，有上万种营养物质，不能说某几种对身体有益，就提取出来去吃，和吃整个西红柿，完全是不同的概念
当然也不能否认某几种物质的药用功能。
我觉得还是草药炮制成丸散膏丹药效好，亲身经历：西医需要截肢，否则危及生命的，中药几剂膏药、汤药，就完全好了！

fang211033

老是想从药材中提取唯一或几个有效成分的想法不是不好，但也害了中药，也害了中医。
我就18种药材放一起，用脚踩，不洗锅，爱吃不吃。
保持传统也很重要，要是什么炮制工艺都透明了，那就没有秘方这一说了。

谢大侠来了

lirongzhang70 发表于 2015-6-25 14:06
进行注册工艺变更没有？这件事明显是不按照注册工艺生产，不用扯到别的事情上。除了中国，还有哪个国家允许 ...

中药的问题是很多品种国家基本不会允许变更工艺的，即使当初报的是错的也不允许变的。要是允许变，估计早就有变更成用盐酸提取的了。做了这么多研究，从注册变更的角度都是白做的，研究是要投钱的，老板们是不会白投钱的........