关于新产品引入产线的交叉污染风险的评估思路

beiwei5du

各位蒲友：
由于现在很多原料药厂家转型，很多厂家都在进行多品种共线的的高附加值小批量产品的生产，那么这么以来防止交叉污染就成了一件特别需要进行关注的重大问题，也成为审计的重点。那么针对于multi-purpose facility的新产品引入的风险评估如何开展呢？？
以下是个人关于新产品引入产线的交叉污染风险的评估思路，希望有老师能够指正（附件是关于新产品引入的相关的excel表单，其中的数据均为为举例而列出）。

1、首先需要重新陈述一下，清洁验证是针对于“清洁方法”的有效性验证。如果使用worst case的方法（多功能车间也很有必要使用该方式，以节省资源），就必须理解其是基于清洗方法相同前提小的三个维度的问题：
维度一：（最难）清洗验证目标物的确定；
维度二：（最低）清洗验证限度的确定；
维度三：（最难）清洗验证设备的的确定：
之所以会进行相应的“（最难）”的标识，是基于经济和简易性的平衡的考虑（本身的worst case也是一个相对概念，是相对范围内的worst case,，而非绝对，也不可能是绝对的worst case的概念）；同时我以前有仅仅做维度一，维度二的思考，其实忽略了维度三的考虑（如果能对于设备进行分类界定，假如API的产品equipment train有多个相似反应釜，有时仅仅可以对个别反应釜做清洁验证，或者仅仅在一次的生产后清洁中，对三个相似反应釜做三次的cleaning procedure runs就可以实施并完成清洁方法的验证，而非必须在三批中进行清洗方法的验证，以大大节省相应的资源和时间。注：各清洁指南中均仅仅提到three successive runs，而非three successive batches）.
2、其次新产品（后面均以新产品G代替，以便于和附件中所举实例一致，以便于理解）引入产线（此例子为了简化相应的过程，而仅仅考虑到一般区的需要进行清洁验证的高级中间体的转产）需要考虑两个层面的问题：其他产品（A,B,C,D,E,F）对新产品G的影响和新产品G对产线其他产品（A,B,C,D,E,F）的影响。
首先需要说明一下附表中的“产线新增产品前”和“产线新增产品后”两个工作表，是自动计算出相应的A,B,C,D,E,F，G7个产品之间互相转产生产的残留限度矩阵（其计算必须基于该7个产品的共线面积矩阵，最小的产品单次批量以及公司内部制定的通用中间体残留限度100ppm三个数据）。
2.1 其他产品（A,B,C,D,E,F）对新产品G的影响（即，首先确定能不能引入G，其他产品是否对G产品造成污染，以确定是否需要在引入G之前进行相应的清晰，有些公司是以MACO-before进行判定的）;
2.1.1 由附表“产线新增产品前”可知“清洗方法a”对于产品A,C,D的清洗限度必须是≤1.00mg/cm2;“清洗方法b”对于产品B的清洗限度必须是≤1.25mg/cm2;“清洗方法c”对于产品E的清洗限度必须是≤1.60mg/cm2;“清洗方法d”对于产品F的清洗限度必须是≤1.50mg/cm2;由附表“产线新增产品后”可知：
（1）产品A与新产品G不存在共线，无相关影响；
（2）产品B转产新产品G限度要求为2.50mg/cm2，“清洗方法b”对于产品B的清洗限度必须是≤1.25mg/cm2，无相关影响；
（3）产品C转产新产品G限度要求为3.00mg/cm2，“清洗方法a”对于产品C的清洗限度必须是≤1.00mg/cm2，无相关影响；
（4）产品D转产新产品G限度要求为2.00mg/cm2，“清洗方法a”对于产品D的清洗限度必须是≤1.00mg/cm2，无相关影响；
（5）产品E转产新产品G限度要求为1.76mg/cm2，“清洗方法c”对于产品E的清洗限度必须是≤1.60mg/cm2，无相关影响；
（6）产品F转产新产品G限度要求为1.50mg/cm2，“清洗方法d”对于产品F的清洗限度必须是≤1.50mg/cm2，无相关影响；
故至少在开批生产是并无交叉污染的风险。
2.1.2 假如A,B,C,D,E,F产品转产新产品G的残留限度值低于各方法的清洗限度理论要求值，那么则需要比较A,B,C,D,E,F产品转产新产品G的残留限度值与实际各清洗方法的清洁结果的检测值。
如果“A,B,C,D,E,F产品转产新产品G的残留限度值”大于“实际各清洗方法的清洁结果的检测值”，则进行开批生产新产品G并无交叉污染的风险（但是必须就实际的清洗方法的process capacity进一步缩小相应的清洁限度要求，以保证其他产品A,B,C,D,E,F转产G产品不会出现相应的交叉污染）；
如果“A,B,C,D,E,F产品转产新产品G的残留限度值”小于或部分小于“实际各清洗方法的清洁结果的检测值”，则说明原来的清洁结果会造成新产品的交叉污染风险，则需要进行至少在开批生产新产品G前进行额外的清洁，并在后期进一步的针对于清洗方法a,清洗方法b,清洗方法c,清洗方法做相应的优化并进行额外的清洁验证，以满足后期的质量保证，或者可以通过的后期实际生产排产以用于规避或减少交叉污染的风险。
2.2 新产品G对其他产品（A,B,C,D,E,F）的影响（即，新产品生产后，需要怎样处理以较少和防止对其他产品的影响（清洁层面））;
2.2.1 首先需要确认新产品G引入生产后的清洗方法是和原其他产品的清洗方法相同，还是不同？？
（1）如果新产品G的清洗方法和其他产品的清洗方法均不同（定为清洗方法f）。那么清洗方法f就必须进行相应的验证，并且按照附表“产线新增产品后”中计算到的最小残留限度值2.00mg/cm2进行清洁验证。
（2）如果新产品G的清洗方法和其他产品的某清洗方法相同（比如均为清洗方法c）。那么需要评估新产品G和产品E哪个相对更难清洁（hardest to clean以及solubility等方面）。
（A）如果产品E相对新产品G更难洗
（A.1）如果产品E相对新产品G更难洗，同时清洗验证限度（1.60mg/cm2）小于新产品G转产其他产品残留要求的最小限度（2.00mg/cm2）,则引入新产品G，使用已有的清洁方法c完全可以保证新产品在清洁层面不会对其他产品（A,B,C,D,E,F）造成交叉污染。
（A.2）如果产品E相对新产品G更难洗，但是清洗验证限度大于）新产品G转产其他产品残留要求的最小限度（2.00mg/cm2），则需要将清洗方法c历史的实际清洁检测结果与此时新产品G转产其他产品残留要求的最小限度（2.00mg/cm2）进行比较。
(A.2.1) 如果实际清洁检测结果均比新产品G转产其他产品残留要求的最小限度（2.00mg/cm2）小，则可以根据以往历史的清洗检测数据做历史回顾，结合其process capacity制定更为实际严格的清洗方法c的限度标准。而无需担心引进新产品G对其他产品造成交叉风险；
(A.2.2)）如果实际清洁检测结果均比新产品G转产其他产品残留要求的最小限度（2.00mg/cm2）大（或部分大），则需要现行的清洗方法c进行进一步优化，并按照最小限度2.00mg/cm2进行验证，以保证清洗方法的可靠性，或者依靠生产排场规避或较少相应的交叉污染。
（A）如果新产品G相对产品E更难洗
则需要重新选取新产品G，并选择最低的清洗限度（比如1.60mg/cm2）进行方法c的清洁验证操作；
由于无法上传excel（里面含有相应的公式），现仅以附图进行显示。

静水蓝心

厉害，楼主

玻璃杯

写的见功力，佩服。

xqliu

学习一下啦，谢谢提供分享。

syhorchid

谢谢分享

690188274

写的很到位，学习了

大海

学习学习了

华重楼

精辟

zlb_33

考虑好全面。如果是保健品行业几百个品种，不用考虑那么细吧

林听

楼主发的版块不对吧？这分明是一片风评的原创文章啊

等待神的苦无

清洁验证之类，本身的最早起源，就是食物的过敏呀，所以严格一点是ok的，绝对的没啥大错哟。

julia朱玉姣

写的不错，功力深厚

julia朱玉姣

等待神的苦无 发表于 2017-1-25 11:53
清洁验证之类，本身的最早起源，就是食物的过敏呀，所以严格一点是ok的，绝对的没啥大错哟。

食物过敏在国外比较普遍，因为他们外源性蛋白质过多。国内相对少，而且中国的食物制作方式很多不以纯为好，而是以风味混合为好。个人理解没有太多必要

等待神的苦无

julia朱玉姣 发表于 2017-1-26 14:52
食物过敏在国外比较普遍，因为他们外源性蛋白质过多。国内相对少，而且中国的食物制作方式很多不以纯为好 ...

地沟油苏丹红三聚氰胺各种…，如果从这个角度说…，还真的没有必要…，

小美2005

认真拜读了，学习了。

lygly

相当精彩的资料

制药小王子

学习学习，谢谢分享

lp8869

厉害，佩服！