热点讨论—关于“非无菌制剂洁净级别及监测”几个问题

愚公想改行

在新版GMP第四十八条有这样的表述：“……口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。”

非无菌制剂生产车间洁净度为D级，微生物检验室为C级背景下的A级。

  1、新版GMP要求口服固体制剂洁净级别参照无菌制剂D级，那么沉降菌按照动态检测的沉降时间就得是4个小时；但是在GB/T16294-2010中也明确了静态测试可以30分钟，到底D级区依照哪个为准，因为沉降时间的不同，合格标准也不一样。

  2、2010版GMP要求洁净度为A级的浮游菌、尘埃粒子采样量必须1立方米，但是在GB/T16293-2010中明确规定了最小采样量。那么我们公司为D级，采样量是否也是1立方米？

  3、D级洁净区浮游菌和沉降菌是否也必须是动态测试？如果做了浮游菌，沉降菌是否可以不做？

  4、如果动态测试，在口服固体制剂总混间，也就是产尘量大的房间，尘埃粒子测试肯定超标，又如何解释GMP条款？

  5、D级洁净区有很多房间，比如总混、干压、制粒、配料、中间站、洁具清洗间、更衣室、缓冲室、走廊、物料暂存间等十几个房间，是否每次必须都得做沉降菌和浮游菌、尘埃粒子检查？有没有国家硬性的标准？因为如果一个月检查一次，势必会造成很大的工作量，给企业增加了很大成本。有种说法，检测频率需要验证，能保证公司环境符合要求可以适当降低频率，在验证之前有没有最低检测频率？主要操作间和走廊、缓冲间等检测频率可以不一样吗？以上检测项目的检测频率在新版GMP是否有一个明确的最低检测频率可供参考？

望大家就以上问题谈一下自已观点，尤其是已通过非无菌制剂的同行，最好谈一下你们是如何做的,以现实“排疑解惑”，达成共识的目的。

静夜思雨

1.建议带到广州研讨会讨论{:soso_e113:}。
2.本身专家们编写的时候就有可能没考虑周全，所以引起了一些标准的冲突，让执行的人也无所适从{:soso_e118:}
3.已过了新版的非无菌企业，也不一定能说出来，因为认证时不一定都查到了这一块的问题，所谓对新版的理解专家糊里糊涂，企业也糊里糊涂，所以认证也就糊里湖涂的过了
4.第三条是我假设的，说错了别拍我哈。

andyouandme

把zhulikou431的培训资料，把ISO14644，把ISO14698,把EU GMP附录1，把EU GMP附录1注释，把中国新版GMP附录1分别读10遍，这些问题还是问题吗？

andyouandme

不好好学习，净创造伪“难题”

河北清风

谢谢楼主谢谢分享

愚公想改行

andyouandme 发表于 2012-10-10 17:32
把zhulikou431的培训资料，把ISO14644，把ISO14698,把EU GMP附录1，把EU GMP附录1注释，把中国新版GMP附录1 ...

手头还真没你说的所有资料，能发一份给我吗？
估计也是白张嘴！

yongge

路过，学习了

鑫吉口

无菌制剂D级什么级别 口固一般就是D级自然静态测试可以30分钟，洁净区请人验证时沉降菌和浮游菌、尘埃粒子检查都做， 平时做沉降菌和尘埃粒子3个月（验证后）
至于其他房间也是验证，通过风险评估确定检测次数

石头968

andyouandme 发表于 2012-10-10 17:32
把zhulikou431的培训资料，把ISO14644，把ISO14698,把EU GMP附录1，把EU GMP附录1注释，把中国新版GMP附录1 ...

不需要十遍吧，次数太多了。

石头968

  1、新版GMP要求口服固体制剂洁净级别参照无菌制剂D级，那么沉降菌按照动态检测的沉降时间就得是4个小时；但是在GB/T16294-2010中也明确了静态测试可以30分钟，到底D级区依照哪个为准，因为沉降时间的不同，合格标准也不一样。(少俩字，是参照无菌D级设置，监控要根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施，适当，没要求与无菌D级一样，具体怎么做，风险评估，无菌区也是要求风险评估的，我还真不知道怎么定，按照ISO做吧）
  2、2010版GMP要求洁净度为A级的浮游菌、尘埃粒子采样量必须1立方米，但是在GB/T16293-2010中明确规定了最小采样量。那么我们公司为D级，采样量是否也是1立方米，（手动采样尽可能使用大通量的采样器，按照最小采样量采样呗？
  3、D级洁净区浮游菌和沉降菌是否也必须是动态测试？如果做了浮游菌，沉降菌是否可以不做？（都可以不做，或者周期长一点，比如三个月，只做动态吧，无菌D级都不做静态，昨天钱应璞老师说，法规没要求的不要没事找事儿^_^）
  4、如果动态测试，在口服固体制剂总混间，也就是产尘量大的房间，尘埃粒子测试肯定超标，又如何解释GMP条款？（没要求在线监测，但是如果验证时动态不合格，就加强防尘措施呗，产尘量大，想办法降低，谁也没办法，偶尔超标可以，一直超标，我也说不清楚）
  5、D级洁净区有很多房间，比如总混、干压、制粒、配料、中间站、洁具清洗间、更衣室、缓冲室、走廊、物料暂存间等十几个房间，是否每次必须都得做沉降菌和浮游菌、尘埃粒子检查？有没有国家硬性的标准？因为如果一个月检查一次，势必会造成很大的工作量，给企业增加了很大成本。有种说法，检测频率需要验证，能保证公司环境符合要求可以适当降低频率，在验证之前有没有最低检测频率？主要操作间和走廊、缓冲间等检测频率可以不一样吗？以上检测项目的检测频率在新版GMP是否有一个明确的最低检测频率可供参考？（什么叫每次？不需要在线监测，定期检测总是要的吧，至于定多久，可以自己确定，还是那句话，不懂就风险评估^_^，控制关键区域就好了，别的我也不懂）
总之，控制温湿度，降低微生物负荷，对于口服D级，虽没无菌制剂那么严格，但是控制也是必要的。
我喜欢说废话，啰嗦一堆没用的，愚老见谅！andyouandme大侠说的资料，论坛都有吧，我也没细看过。

石头968

andyouandme 发表于 2012-10-10 17:33
不好好学习，净创造伪“难题”

对于水平低的人来说，1+1=?，就是不会，怎么办，总要教教吧
还有懒人，装傻的人，没办法，知无不言，不知者不罪

河西智叟

……口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。”
这本来就是一句废话，回顾一下以前的GMP，要求就是开口工序30万级，再以前是10万级。。。新版中只有无菌一册对环境有详细的描述，他们偷了一个懒，让你们直接去看无菌的，但是两者毕竟有差别，为防万一，又有了最后一句：企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。。一切又回到了原点，等于没说过前面的。。。最近过版，明显感觉就是如此，丰俭随意。

愚公想改行

石头968 发表于 2012-10-10 22:01
1、新版GMP要求口服固体制剂洁净级别参照无菌制剂D级，那么沉降菌按照动态检测的沉降时间就得是4个小时； ...

多谢石头老弟耐心解答!

愚公想改行

河西智叟 发表于 2012-10-10 23:58
……口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接 ...

智叟就是比愚公聪明！不服不行！

愚公想改行

andyouandme 发表于 2012-10-10 17:32
把zhulikou431的培训资料，把ISO14644，把ISO14698,把EU GMP附录1，把EU GMP附录1注释，把中国新版GMP附录1 ...

好的！我去找来好好学一下！谢谢指点！

石头968

河西智叟 发表于 2012-10-10 23:58
……口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接 ...

总之，比无菌D级宽松一些，法规是允许的，因为后面那句话，看钱点菜呗。

wang82888

河西智叟 发表于 2012-10-10 23:58
……口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接 ...

真是“一针见血”

河西智叟

愚公想改行 发表于 2012-10-11 08:33
智叟就是比愚公聪明！不服不行！

但是愚公踏实呀。。。否则课文里就不会变成反面教材了

愚公想改行

河西智叟 发表于 2012-10-11 10:24
但是愚公踏实呀。。。否则课文里就不会变成反面教材了

主要是因为像智叟这样的聪明人少，招人嫉妒呗！

andyouandme

有意思了。。。。。。。。。。。。。