口服固体混合均匀度取样问题

suten

前段时间国家发布了《化药口服固体制剂混合均匀度和 中控剂量单位均匀度研究技术指导原则 （试行）》
其中有段内容要求如下：
建议在混合设备和/或中间体物料容器中至少选取 10 个 取样点，每个取样点至少取 3份样品。单份样品取样量通常 应在 1-10 倍单位剂量范围内，样品应全量用于混合均匀度检 测，应避免出现二次取样情况。建议评估粉体取样量的影响， 当单份样品取样量大于 3 倍单位剂量时，需进行论证或科学说明，并提供相关依据，以确保取样量能够用于测定混合物 的真实混合均匀度。


1）现在情况是我们产品方法开的时候，是取较多数量的产品进行研磨处理之后取部分进行配样检测，前面取较多数量的产品就已经超出了10个单位剂量的范围，和这个指导原则是冲突的。
2）我的意见是优先保证按照方法进行检测，不然为了妥协指南，而减少取样量。
3）各位大大有没有遇到这个问题？咨询各位大大的意见。

yuansoul

样品 独立测试 才可以计算混合均匀度

而不是 样品 被研磨

门门

suten 发表于 2022-4-2 22:19
你们没明白我的意思
举个例子：比如中间体是颗粒，颗粒检测方法就是从产品中取样10g研磨，然后取1g配置 ...

他很明白你的意思！
看来他的回答你没明白！
你现在的检测方法和取样量10g，平时正常检验可能没问题（注意：是可能没问题，也可能有问题）。
这个指导原则可以用来证明你这样干也确实没问题的，保证均匀性，所以验证必须按指导原则这样来，验证通过（还得根据结果评估到底均匀到了什么程度 毕竟RSD1%跟5%还是有区别的，毕竟10个检品符合跟30个检品才符合也是有区别的）。
如果结果表明颗粒确实均匀度很好，平时的检验还可以保持原样（因为本身均匀，所以取多取少，是否研磨，对结果影响很小），否则得改（工艺或者检验方法）。
另外多说句，这个玩意儿的目的是想让 单剂量之间 差异小！ 所以每点取样量规定1-10剂量（其实就是1-3，因为3以上要论证）， 也是这个目的。 如果不是取样无法做到那么准，这个取样设计取1剂量 最好，对结果影响最小。 返回你的问题情况，取10g 研磨 其实得到的是平均值了，不是真正的单一值了！
其实啥情况可以3-10呢？  就是1-3剂量的重量 ，不够检验含量的用量的时候 ，比如 1片药（假设1次吃一片）标示量5mg，含量测定方法 需要称取成分相当于20mg，这得用4剂量才够检验用 这取3剂量肯定不够了就！其实我想不出 什么情况会是这样！也或许这句话是为了取样方便设计的，仅取1-3取样过程特别困难！谁能给举个实例？

dengjianyyy

因为每次研究都是为了确认该步骤对你产品CQAs的风险，而不是为了获得一个数据让大家开心。你的压片、填充、灌装都是1倍单位剂量，所以指导原则给你定了1-3倍的范围。
取较多数量的样、研磨、二次取样都会改变样品的均匀性，并不能真实反映混合均匀度。

linhangbill

样品为什么要研磨处理，产品混合后会有这样一个工序吗？

lgnllhp

研磨之后的样品相当于进行了二次取样？这样是否能代表单个剂量的均匀度

汉字太少

指导原则上说的是至少选取10个取样点，每个取样点至少取 3份样品。这都30份样品了。不少了。你们这个“取较多数量的产品”也不代表点数就多，而且感觉这种描述有点儿贼。综合下来就是完全是两码事。

suten

dengjianyyy 发表于 2022-4-2 17:07
因为每次研究都是为了确认该步骤对你产品CQAs的风险，而不是为了获得一个数据让大家开心。你的压片、填充、 ...

你们没明白我的意思
举个例子：比如中间体是颗粒，颗粒检测方法就是从产品中取样10g研磨，然后取1g配置成溶液检测含量，产品的单位剂量是0.5g，说的是这种情况。

方法就是如此，这种方法就不符合上述的知道原则，遇到这种事情你们如何处理？明白问题了吗？

suten

linhangbill 发表于 2022-4-2 16:42
样品为什么要研磨处理，产品混合后会有这样一个工序吗？

产品生产完成之后，取样送检，QC拿到样品就是取XXg 进行研磨，检测方法就是这样子

moviesky2008

取样量，我觉得目前的企业取样都能达到要求，重点是RSD的考察，也是工艺监控的一个参考。

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suten

门门 发表于 2022-4-3 11:56
他很明白你的意思！
看来他的回答你没明白！
你现在的检测方法和取样量10g，平时正常检验可能没问题 ...

蛋疼的很，
最后这个说的很准，我们是小规格的5mg，检测含量的起始量就是4单位剂量，相当于20mg起步，超出三倍了，除去研磨工序的实打实的含量检测用量，so很蛋疼的。

suten

门门 发表于 2022-4-3 11:56
他很明白你的意思！
看来他的回答你没明白！
你现在的检测方法和取样量10g，平时正常检验可能没问题 ...

而且另外的规格越小，量越少的取样结果波动越大，也咨询过业内的CRO公司的老师，得到结果基本一致。

suten

门门 发表于 2022-4-3 11:56
他很明白你的意思！
看来他的回答你没明白！
你现在的检测方法和取样量10g，平时正常检验可能没问题 ...

另外也违背我的检测方法要求了。

门门

suten 发表于 2022-4-6 09:35
而且另外的规格越小，量越少的取样结果波动越大，也咨询过业内的CRO公司的老师，得到结果基本一致。

对 是这样。尤其老产品，含量均匀度里有那种 标准是20的。说句实话，根本就不均匀，要是均匀也不至于含量均匀度标准定20，尤其是前局长枪毙以前批的药！
有人算过，含量均匀度15的标准，按正态分布 95%置信区间 相当于RSD百分之6点多。
现在这原则定了个5%  
以前的老产品的工艺再验证咋做？平时产品含量均匀度结果是15以上的，按这个新原则，不用做 就可以断定验证失败

门门

suten 发表于 2022-4-6 09:33
蛋疼的很，
最后这个说的很准，我们是小规格的5mg，检测含量的起始量就是4单位剂量，相当于20mg起步，超 ...

中间产品的检验方法要改用含量均匀度的方法了， 减少了称样量，那降低供试品稀释倍数呗，保持供试品溶液浓度不变 检验方法倒是还能用

难办的事是 ：想让本来就不均匀的 小规格 ，验证失败，然后特事特办吗？ 以后平时中间产品检验，也跟验证似的，估计30个供试品检验完，至少两天过去了吧？ 车间等不等结果呢

bj02

1.混合均匀度不一定要非要和中间体质量标准中的检测方法一致
2.颗粒研磨测含量，我觉得是这个方法有问题而不是指南有问题。中国和FDA/ISPE/ASTM指南在这里的要求大同小异

zhangyq77

你的日常检测方法是不适合验证样品的检验的。日常检验中间品一般都多取一些，然后研磨，但是一般后面还有一步就是在研磨后的样品中取很少一部分进行检测。比如：取本品20g，研细，精密称取适量（约XX克）。。。那这个“适量”其实就是你验证样品的最小检验量。可以考虑用这个量与你的3倍剂量进行比较，如果3倍剂量比这个“适量”多，那就没问题了。检验的时候只对你取的3倍剂量的样品进行研磨，然后取适量进行检测。
另外，不要把对中间体或者待包品的检验方法机械的用于验证样品的检验上，如果缺少关于验证样品的检验操作规程，建议增加文件对其进行规定。

恪执

门门 发表于 2022-4-3 11:56
他很明白你的意思！
看来他的回答你没明白！
你现在的检测方法和取样量10g，平时正常检验可能没问题 ...

这里混合阶段的单位剂量是1片或1粒还是可以是日治疗剂量？