Cell | 铁死亡又双叒来了！维持造血干细胞稳态，治疗骨髓衰竭！

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位于骨髓中的 造血干细胞 (HSC) 是维持人体造血和免疫功能的核心。HSC 主要通过调控蛋白合成速率，使其与蛋白质降解速率处于平衡状态，来维持血细胞的高效生成。

而一旦人体内的 HSC 数量减少或是功能障碍（多由基因突变引起），便会引发 骨髓衰竭综合征 (Bone marrow failure syndromes) 以及血癌等疾病。

因此，针对这些影响 HSC 功能的基因突变进行深入研究，对于骨髓衰竭综合征的治疗，以及造血干细胞的稳态维持具有重大意义。

重大发现

2023 年 2 月 16 日，美国哈佛大学附属波士顿儿童医院/博德研究所 Vijay Sankaran 团队在 Cell 上发表了文章 Human Hematopoietic Stem Cell Vulnerability to Ferroptosis ，通过研究由 MYSM1 突变导致的骨髓衰竭综合征，阐释了该疾病的发生机理并发现了人类造血干细胞对铁死亡的敏感性。

骨髓衰竭综合征 4 (OMIM #618116) 是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征是组蛋白去泛素化酶 MYSM1 突变。多数患者 MYSM1 功能完全丧失，并检测到 多系血细胞减少和骨髓细胞结构减少，与 HSC 缺陷的表型相一致。研究表明，针对 HSC 的基因编辑疗法或 HSC 移植能够完全纠正患者的血液学和免疫表型，治愈该疾病[1]。

MYSM1 缺失会损害人类 HSC 功能

体内外实验均表明，MYSM1 缺失突变会引起 HSC 耗竭 ，外周血、骨髓、脾脏中人类血细胞和免疫细胞的数量均显著降低。

▲CD34 + 造血干细胞和祖细胞中 MYSM1 缺失显示出的细胞表型
MYSM1 缺失导致 HSC 蛋白质合成率降低

那么 MYSM1 缺失是如何影响 HSC 功能的呢？

实验人员将 CD34+ CD45RA- CD90+ 细胞进行 O -炔丙基-嘌呤霉素 (OP-puro) 标记，用流式细胞仪测量新合成蛋白的数量。

结果表明，MYSM1 编辑的 HSC 蛋白质合成速率降低至约 50%，而 MYSM1 过表达则可以恢复 HSC 蛋白质合成速率。直接证明了 MYSM1 缺失导致的 mRNA 翻译改变，使得核糖体蛋白和其他蛋白基因转录显著下降。

▲ MYSM1 丢失导致翻译减少
MYSM1 缺陷引起的 HSC 功能受损与铁死亡有关

此外，研究通过 scRNA-seq 还确定了 MYSM1 编辑的 HSC 中，氧化剂解毒 (oxidant detoxification) 、抗氧化 (antioxidant) 、铁结合 (iron binding) 相关基因 显著富集。与铁代谢和抗氧化活性相关的基因显著上调，而参与铁吸收的基因，如 TFRC，则显著减少。

升高的活性氧水平与脂质过氧化水平，以及膜联蛋白 V 和磷脂酰肌醇 (PI) 染色也证明了 铁死亡 在 MYSM1 编辑的 HSC 中被激活，造成 HSC 死亡。

▲ MYSM1 缺陷型 HSC 具有铁死亡特征

针对这一靶点，研究使用多种 铁死亡抑制剂 对 MYSM1 缺陷的细胞进行治疗，包括 deferoxamine (DFO) 、ferrostatin-1 (Fer-1) 、vitamin E 和线粒体靶向抗氧化剂 mitoTEMPO（对照，仅减少 ROS，但不影响铁死亡）。

结果显示，所有的铁死亡抑制剂都可以完全挽救由 MYSM1 缺陷导致的 HSC 耗竭，并降低 MYSM1 缺陷细胞中泛 ROS 水平的升高和脂质过氧化，但却不影响蛋白质的合成率。表明 铁死亡诱导了 MYSM1 缺陷导致的 HSC 耗竭 ，并位于该疾病中阻碍蛋白质合成的通路下游，而铁死亡抑制剂作为这种疾病治疗的方案具有巨大的潜力。

MYSM1 缺陷引起的 HSC 铁死亡可通过提高蛋白质合成水平恢复

更深入的研究表明 MYSM1 缺失导致的 HSC 蛋白质合成减少集中于铁死亡保护基因的转录翻译，从而诱发 HSC 的铁死亡过程。

MYSM1 的过表达则可以通过增加健康 HSC 中的蛋白质合成，保护细胞免受铁死亡。

综上，本研究发现，组蛋白去泛素化酶 MYSM1 的缺陷会通过下调 mRNA 的翻译，降低 HSC 中蛋白质合成，影响多条与铁死亡相关的通路，诱导 HSC 的自发性铁死亡，导致 HSC 耗竭，造成先天性骨髓衰竭综合征。

▲研究概览

提示了我们在多种骨髓衰竭综合征以及以 HSC 耗竭为特征的疾病（如再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征）中，可以将 限制铁死亡 作为靶向药物研发的新方向。

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参考文献：

[1] Revy P, Kannengiesser C, Fischer A. Somatic genetic rescue in Mendelian haematopoietic diseases. Nat Rev Genet. 2019;20(10):582-598. doi:10.1038/s41576-019-0139-x

[2] Zhao, Jiawei et al.Human hematopoietic stem cell vulnerability to ferroptosis. Cell, Volume 186, Issue 4, 732 - 747.e16

[3] Laurenti E, Göttgens B. From haematopoietic stem cells to complex differentiation landscapes. Nature. 2018;553(7689):418-426. doi:10.1038/nature25022

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