2025版药典中关于洋葱伯克霍尔德菌和不可接受微生物的讨论

isa_d

2025版药典中，新增的洋葱伯克霍尔德菌和不可接受微生物，我们在对标和修订文件中有好多不清晰的项目，求助坛子的大神们

我们的产品是头孢类的片剂，按照药典的分类，属于水活度小于0.6（实际也没测过，也不知道怎么测），风险较低，不需要增加洋葱伯克霍尔德菌的检验。但因为包衣液使用纯化水配制，且工艺没有中没有任何除菌的程序，因此综合评估后，在纯化水中增加洋葱伯克霍尔德菌的检验项目，产品按照不可接受微生物的原则执行，也就是在控制菌项检出可疑微生物，需要进行鉴定并评估风险。
问题就来了：
首先是检验方面：
我们之前持续收集了一段时间的纯化水检出的微生物并进行了鉴定，水里面能长什么微生物呢，基本就是革兰氏阴性杆菌，差不多就是药典列出的不可接受微生物，但检出量不及10cfu/ml，按照纯化水的标准，是符合的，那就不需要采取措施。
但是，这个纯化水用于包衣液配制，那不就是意味着，包衣后的产品中也是有概率被检出的？而且控制菌是大肠，能长大肠的培养基基本上就是革兰氏阴性菌也能长，那长出来就变成不可接受微生物了？我都不需要按照后面的流程进行评估或者调查，都能分析来源于纯化水，然后就可以评估为风险低，允许放行么？这个流程就变成控制菌检出--鉴定-不可接受微生物--评估-风险低-放行……这不就是个死循环了，这个不可接受微生物还有什么实施的意义？除非改工艺，将纯化水换成别，类似有机有机？再不然就是去整改纯化水，在使用点加除菌级过滤器……？
其次是管理：
控制菌项，检出可疑菌都需要去做鉴定，那鉴定期间，是不是要停止生产？直到鉴定结果出来并完成评估后，才能恢复？涉及的产品都不得放行？如果鉴定出不可接受微生物，这批产品还要报废？逼着非无菌产品向无菌产品的管理要求看齐么？

就感觉要执行这两个项目，需要能快速的得出微生物检验结果和知道鉴定结果，或者背后的目的是想推着我们去从法定的传统方法向快速微生物检验方法转型？

大呆子

不太懂微生物，我看你分析的还是非常有条理，期待专家回答高亮是必须的

luoqianxin

感觉是想多了 人家都给你分类到风险较低的类别里了 干嘛还要自己给自己找麻烦去测包衣液纯化水，分类里又没写素片低风险 包衣高风险

lxiaof

查4部9211 《非无菌药品微生物控制中水分活度应用指导原则》，有洋葱伯克霍尔德菌生长的最低水分活度（0.95），比较下片剂水分活度（<0.6)，风险评估下就知道不需要检测了。其他不可接受微生物都是可以通过查表得出结论。片剂需要做的微生物检测实验实际上不多。

juanx

按照1117 非无菌药品的微生物限度标准去设置产品的微生物限度设置标准，片剂算是口服给药中固体制剂。9212 非无菌产品不可接受微生物风险评估与控制指导原则中说的非常明白，不仅要考虑微生物的潜在危害，也就是综合考虑致病性及产品中的生物负载（量大可能引起质变），同时还需要考虑药品特性。口服固体在风险决策矩阵中是低风险，别想太多了。但该有的程序建议建立起来。
1109 洋葱伯克霍尔德菌群检查法 是针对水基制的药品的。口服固体制剂就别凑热闹了。可以网上搜一搜中检院的项目研究报告学习一下。

zysg

学习                                      

南北药

学习，不是很懂

isa_d

lxiaof 发表于 2025-7-16 10:38
查4部9211 《非无菌药品微生物控制中水分活度应用指导原则》，有洋葱伯克霍尔德菌生长的最低水分活度（0.95 ...

老师，我们产品没有增加其他微生物的检验，只有纯化水增加了洋葱伯克霍尔德菌。产品根据9212非无菌产品不可接受微生物风险评估与控制指导原则章节的要求，就是在控制菌项目有疑似菌的时候要鉴定，鉴定后对菌株进行评估是否不可接受。我的意思是，因为配制包衣液的纯化水中本身就有微生物，那产品检验的结果也有可能检出纯化水带来的微生物，而纯化水中的微生物大部分都是不可接受的微生物。

isa_d

juanx 发表于 2025-7-16 10:49
按照1117 非无菌药品的微生物限度标准去设置产品的微生物限度设置标准，片剂算是口服给药中固体制剂。9212  ...

老师，我们产品没有增加其他微生物的检验，产品根据9212非无菌产品不可接受微生物风险评估与控制指导原则章节的要求，就是在控制菌项目有疑似菌的时候要鉴定，鉴定后对菌株进行评估是否不可接受。我的意思是，因为配制包衣液的纯化水中本身就有微生物，那产品检验的结果也有可能检出纯化水带来的微生物，而纯化水中的微生物大部分都是不可接受的微生物。
另外就是鉴定是需要时间的，那在等待的时间，是不是所有产品都要暂停放行，或者涉及的工艺需要停止么？

isa_d

luoqianxin 发表于 2025-7-16 10:25
感觉是想多了 人家都给你分类到风险较低的类别里了 干嘛还要自己给自己找麻烦去测包衣液纯化水，分类里又 ...

风险较低是说不需要增加特定微生物检验项目，但是控制菌发现有疑似菌，还是要做鉴定。配制包衣液的纯化水本来就是日常的监测点，没有新增加。意思是日常纯化水本来就有一些不可接受的微生物，有可能通过包衣液附在产品上，在产品检验时被检出，在纯化水时因为没有超限，就可以接受这类微生物存在，在产品上变成不得有，前后矛盾了。

lxiaof

isa_d 发表于 2025-7-16 14:26
老师，我们产品没有增加其他微生物的检验，只有纯化水增加了洋葱伯克霍尔德菌。产品根据9212非无菌产品不 ...

可以先按9212指导原则对产品微生物限度检出的菌，定期做菌种鉴别，做过几批检测后，就可以评估产品是否含有洋葱伯克霍尔德菌风险了。菌种鉴别方法需按照药典9204菌种鉴定指南执行。
注意药典此指南，也是来评估产品中是否存在不可接受微生物的。纯化水系统中含有此菌，不一定是存在于产品中的，需要检验数据来说明情况。

juanx

isa_d 发表于 2025-7-16 14:30
老师，我们产品没有增加其他微生物的检验，产品根据9212非无菌产品不可接受微生物风险评估与控制指导原则 ...

纯化水中有的微生物，不代表产品中就会有。生产过程微生物也会死亡或繁殖。产品放行MLT检查是否检出高风险致病菌？致病菌的量多少？微生物负载量是微生物计数检测就能得到结果的，不能单纯看只看致病性，量达不到，再结合产品的特性，风险也是极低的。风险较低的情况，产品还需暂停放行吗？
产品放行的风险评估时，需要综合评估，不能仅盯着微生物的致病性高低。
还有我比较好奇“纯化水中的微生物大部分都是不可接受的微生物”，这个结论从哪里来的？一个维护较好的纯化水系统怎么会出现这种情况？

isa_d

juanx 发表于 2025-7-17 10:22
纯化水中有的微生物，不代表产品中就会有。生产过程微生物也会死亡或繁殖。产品放行MLT检查是否检出高风 ...

没有说产品中会有，只是说可能会有。我提的暂停放行是说在鉴定的阶段，做完控制菌发现有疑似菌要鉴定，鉴定也不是立刻就有结果的吧，鉴定完是致病菌还要评估影响，这段时间是不是产品都不能放行，如果疑似水系统引入的，是不是水系统也要停止，直到评估完成。
如果产品评估是低风险，肯定放行啊，但是较以前的情况，放行周期是延长了啊。
一个维护良好的纯化水系统难道不长菌么？2-8cfu我们检出过，菌种是我们做鉴定的结果，就是会有罗尔斯通菌，鞘氨醇单胞菌，铜绿假单胞菌啊，这有什么好奇怪？