固体制剂、原料药的尾料如何处理符合法规？

孙艳红

论坛有几个相关帖子：
1.    关于化药尾料回收（我们生产的是化药，关于尾料回收，我们一直在回收，因为是颗粒剂，每批有15%的尾料，一直在纠结中。我打算这样作：首先对产品进行年度回顾（已有3年的了）再进行评估，根据评估结果进行相关控制；控一、制定尾料的内控标准（企图将它变为合格物料以备为回收打基础），重新制定加尾料的规程或操作SOP，控二、进行工艺验证及再验证。 三、修定批生产记录将使用及控制尾料的过程详细说明。四、进行长期稳定性考察。不知这样可不可以过关？请大家帮忙。）
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=42266&highlight=%CE%B2%C1%CF%BB%D8%CA%D5
2. 提取过程有尾料回收怎么处理呢（药品生产过程中，都有尾料回收的概念，但是中药制剂中，中药提取过程中，尾料回收就很难解释了，因为中药制剂都强调按处方投料，如果提取尾料回收了，就破坏了所谓处方投料的原则，真是很伤脑筋啊。
尾料来源，一般精制工艺可能存在，比如醇沉，到工艺时间分取上层后，下层静置一段时间，还可能分取部分药液；再如离心过程中，有一部分残留在离心机中的药液等等。）
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=99809&highlight=%CE%B2%C1%CF%BB%D8%CA%D5
3.国内制药企业返工和尾料回收情况的调研及探讨（如何返工和使用尾料是大部分制药企业面临的问题。然而，我们在对企业的各类检查中发现，不少企业在进行返工和尾料回收的操作过程中缺乏必要的管理措施，甚至有个别企业利用返工和尾料回收变相延长药品的有效期）本主题带有附件。
4. 国内制药企业返工和尾料回收情况的调研及探讨（与3.重复）
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=186837&highlight=%CE%B2%C1%CF%BB%D8%CA%D5

对于返工、回收确实是件头痛的事，感觉这个主题需要继续讨论。

孙艳红

我们生产的原料药尾料处理：尾料是返回到下一批的溶解精制步骤，在工艺规程中规定具体要求；有的产品无法精制就混入到混合步骤，但每月隔断，避免影响有效期。

孙艳红

固体制剂：用于下批生产过程中在制粒粉碎过程中加入，如遇到特殊情况长时间未生产积累的尾料需要重新检测后才能投入，并在中间产品（颗粒）经验证的有效期内，公司制定相应的文件支撑，保持与工艺的一致性。

孙艳红

这是其他论坛的讨论：1）固体制剂在出现细粉（合格)前提下，直接在下批混到好的颗粒里面压片，对于已经压了的片子，建议购买小型粉碎机及时的粉碎掉混到颗粒中去，因为量不是很大，对颗粒的相关性能影响较少，从而减少细粉的出现。；个人建议成品片废弃；

2）当胶囊填充机的计量盘中的物料低于一定量的时候装量就不稳了，更换批次至少会有1-2kg/台填充机，这样一个月下来至少有个40-50kg的零头，如作销毁处理，即会造成资源的浪费而且会大大增加环保的压力。我们原来的方法是将前面批次的零头及时在混合工序混入后面批次；目前的处理方法是:将当月的所有零头进行混合，这样即不影响产品的有效期，也可以将产品的风险控制在一个批次内，当然，前提是经过风险评估（稳定性及验证。）我们也知道这样做可能与法规有一定的冲突，但认为这样做在中国应该更符合国情。 这也是一种普遍的处理方法

孙艳红

另一种意见：
返工（Reprocessing）：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部返回到之前的工序，采用同样的常规生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。适用范围：制剂药和原料药。
返工和重新加工均应获得质量管理部门的预先批准；对返工和重新加工批次进行的评估、额外检测及稳定性试验等均应进行详细的记录。
个人理解：压片工序产生的片重或硬度不合格的废片回到制粒工序采用同样的常规生产工艺进行再加工应属于返工，法规上也是允许的。

孙艳红

看看这个回答：
1.如果回收的话，面临以下几个问题：
（1）生产日期的确定：回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期；
（2）对回收合并后生产的成品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。
2.还是建议销毁。
这个是针对固体制剂的

孙艳红

在看看这个：
    回收物的来源太复杂，所以多来源的回收物混合粉碎后反而增加了复杂性，加入后对正批的影响是很难通过验证来证明的，即时指标很容易有结果，但长期的影响却是很难预测。建议废弃。如果工艺上某个工序固定地产生比较大量的回收物，建议通过验证后补充申报，如果药监部门批准的话那就没有问题了。
也是一种方法

孙艳红

与上述有点重复，只能说英雄所见略同，对于颗粒尾料：处理方法一是连续生产使用（投入下批一起混合），效期按尾料生产日期计；二是多批尾料混合独立生产包装，效期按头皮计。需要验证的可做验证

孙艳红

新修订药品GMP实施解答
4. 问：包衣片生产过程中，所制颗粒符合制定的质量标准但所压的素片不符合质量标准。此时，我们将素片重新粉碎，然后再进行制粒混合和压片这种行为是返工吗？是否被允许？
答：药品生产质量管理规范（2010年修订）》给出了返工的定义：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序， 采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。
在本问题中，素片需要被重新粉碎，并重新进行制粒、混合、压片，而不是返回到之前的压片工序并且粉碎过程也不包括在原生产工艺中，所以不属于返工而是属于重新加工的一种。
《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百三十四条规定，制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后才允许返工处理。因此，问题中的情形是不被允许的。
从对产品的影响分析，片子重新粉碎，然后再进行制粒、混合和压片所得的素片，与原辅料混合后进行制粒、混合和压片所得的素片，二者从溶出度、溶出速度甚至生物利用度方面会有很大差异。

wanshanjob

我们固体制剂的尾料都是报废处理的。省的麻烦。

luhaojun

谢谢，学习了

wyanx66@163.com

我们在文件中写明，尾料不加入下批产品中，每月销毁一次，有销毁记录。

tsingsea

关于回收
GMP（2010版）：
第一百三十三条 产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。
第一百三十五条 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。
第一百三十七条 只有经检查、检验和调查，有证据证明退货质量未受影响，且经质量管理部门根据操作规程评价后，方可考虑将退货重新包装、重新发运销售。评价考虑的因素至少应当包括药品的性质、所需的贮存条件、药品的现状、历史，以及发运与退货之间的间隔时间等因素。不符合贮存和运输要求的退货，应当在质量管理部门监督下予以销毁。对退货质量存有怀疑时，不得重新发运。
对退货进行回收处理的，回收后的产品应当符合预定的质量标准和第一百三十三条的要求。退货处理的过程和结果应当有相应记录。
第一百七十五条 批生产记录的内容应当包括：
（五）每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）;
第二百三十六条 某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非巳经过验证和稳定性考察。
欧盟GMP规定：
只有经预先批准，方可将以前生产的所有或部分批次的合格产品，在某一确定的生产工序合并到同一产品的一个批次中予以回收。应对相关的质量风险（包括可能对产品有效期的影响）进行适当评估后，方可按预定的规程进行回收处理。回收应有相应记录。
对返工处理后或回收合并的成品，质量控制部门应考虑需要进行额外的检验。
从市场上退回并已脱离药品生产企业控制的产品应予销毁，除非对其质量无可置疑；只有经质量控制部门根据书面规程严格评价后，方可考虑将退回的产品重新发放销售、重新贴签，或在后续的批次中回收。评价时，应考虑产品的性质、所需的特殊储存条件、产品的现状、历史，以及发放与退回之间的间隔时间等因素。即使有可能利用基础化学方法从退货中回收原料药，但如对产品质量存有任何怀疑时，就不应再考虑产品的重新发放或重新使用。任何退货处理均应有相应记录。
关于第一百七十五条的论述，在欧盟GMP中有相类似的要求。
另外：
有必要说明一下回收的定义
新版GMP：
回收，是指在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。
首先回收的物料必须是符合相应的质量标准的，也就是合格的。楼主列举的几个主题，有些其实不属于回收范畴。

tsingsea

而在生产过程中还会涉及到溶剂回收，这个也不属于前面的回收的定义范畴。

tsingsea

wanshanjob 发表于 2014-3-9 09:20
我们固体制剂的尾料都是报废处理的。省的麻烦。

固体制剂中的尾料，回收再理论上有点站不住脚，因为其更接近与返工。所以，一般很难被认可。

默子

固体制剂的尾料能不做任何处理就可以加入到下一批的混合工序就可以加入，不过有效期确定是个问题，因为你的尾料里可能还有另一批的尾料。。一般不多的话还是最好销毁
原料药的可以重新加工

孙艳红

默子 发表于 2014-3-9 14:22
固体制剂的尾料能不做任何处理就可以加入到下一批的混合工序就可以加入，不过有效期确定是个问题，因为你的 ...

仅有上批尾料并且是合格的，也就是说压片剩余颗粒，生产日期按尾料计，效期不是问题吧

孙艳红

tsingsea 发表于 2014-3-9 14:09
固体制剂中的尾料，回收再理论上有点站不住脚，因为其更接近与返工。所以，一般很难被认可。

你们尾料全部销毁吗？怎么销毁的？记录归入批记录吗？

默子

fsyylf 发表于 2014-3-9 14:37
仅有上批尾料并且是合格的，也就是说压片剩余颗粒，生产日期按尾料计，效期不是问题吧

这个不是问题。。。完全可以使用并合理

wangjin1023

当月添加我们也头疼