关于前验证、同步验证、回顾验证、再验证的个人理解，求指教！！！！

beiwei5du

各位蒲友大家好！最近看了《药品生产验证指南》2003版和各位蒲友关于此四种验证方法的帖子，自己学习了一下，也形成了自己的概念，希望各位老师指教！
概念如下
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1、基于《药品生产验证指南》2003版中第三章：验证的分类及适用条件，按照FDA专家的分类将验证分为三大类：前验证，回顾性验证和再验证。而在后面又勉强提出了同步验证（我想这个可能是“不鼓励同步验证”的节奏啊{:soso_e128:}）。为什么不鼓励同步验证，原因是风险太大。为什风险太大，除了因为部分指标（如灭菌）并不能单单通过检验合格外，还有同步验证、回顾性验证和再验证属于商业化常规生产，就是我这个经批准是可以销售的。而前验证属于非商业化生产前验证，就是你这个前验证生产的东西是不能销售的。（分为商业化与否的依据是：基于《药品生产验证指南》2003版中“新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，不管新品属于哪一类剂型，前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件，它是一个新品开发计划的终点，也是常规试生产的起点”，就是说前验证属于开发阶段，而后面三种验证属于常规生产阶段）。
2、“不鼓励同步验证”是什么意思？？？这个倒不是“不鼓励按照同步验证的方法”验证，而是你需要将“同步验证方法”前移至“前验证”阶段。即同样是做一样的事，但是为了安全的目的，你验证后的产品性质就变化了（属于非商业化验证了，不可以销售了）。这也就是为什么对于无菌制剂一般不推荐使用同步验证的主要原因了。但是为什么不将同步验证删了，可能主要也是针对一些非高风险，工艺简单或者工艺成熟度高的药品。毕竟风险是和效益挂钩的，有的低风险的产品如果不做同步验证，而将其“同步验证方法”前移至“前验证”阶段，产品报废太可惜了。同样也有《药品生产验证指南》2003版第13页第3-9行的原因。
3、同样基于《药品生产验证指南》2003版中“新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，不管新品属于哪一类剂型，前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件，它是一个新品开发计划的终点，也是常规试生产的起点”。我认为前验证是必须进行的验证，而按照“同步验证方法”进行的前验证最好有，至于“同步验证”倒是可有可无（主要是根据风险判断）。同时“前验证”和“同步验证”区别除了验证后产品的商业性外，还有一个区别就是就是前验证范围会更广（比如可以做模拟验证，挑战因素，局部性验证，而同步验证是属于全流程验证）。
4、关于有帖子https://www.ouryao.com/forum.php? ... =%C7%B0%D1%E9%D6%A4说“回顾性验证和再验证”是否可以相互替代的问题。我的看法是：再验证分为三类：强制性再验证，改变性再验证和定期性再验证（当然强制性验证和改变性验证是必须做哦），其实该贴楼主想说的是“回顾性验证和定期性再验证”是否可以相互替代的问题。我认为至少对于以下部分情况是不能相互替代：
a:对于高风险药品（如无菌药品）是不建议用回顾性验证进行验证的，毕竟无菌检验本来概率性的，做回顾性验证（统计或趋势分析）本来意义不大。同时回顾性验证必要条件第二条：检验结果必须量化，显然对于无菌检测只是定性，未量化。
b、对于回顾性验证必要条件第四条：有关的工艺变量必须标准化，并一直处于控制状态。那么对于出现多次偏差（经过调查），做回顾性验证意义有多大呢？

kington

附件为简单的流程图，时间关系，也不是很准确，只是为了更加直观的理解。说明：
（1）强制性再验证和定期再验证是有交叉的；
（2）强制性再验证也可能采用除同步验证以外的验证方式，但以同步验证为多；
（3）改变性再验证的方式根据变更大小，也可能采取其它验证方式。

beiwei5du

我这是比较个人化的看法，求指教@kingway @hongwei2000 @kington @意林枫 @jjb2005 @无为 @石头968@愚公想改行  等等老师指教！

kington

@beiwei5du
关于首次验证、同步验证、再验证、回顾性验证等的概念，建议您再研究一下国家局发布的《确认与验证》的征求意见稿。以下为截选的工艺验证部分的内容。对于几种验证方式的理解，我在后面再与您探讨
第五章 工艺验证
第一节 通则
第十七条        工艺验证包括新工艺的首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证和再验证。
第十八条        工艺验证的方法一般应采用前验证。在极个别情况下，如无法进行前验证时，才可采用同步验证。
第十九条        已运行了一段时间的工艺应进行评估，必要时需进行再验证。
第二十条        拟使用的设施、系统和设备应经过确认并符合要求后方可投入使用，分析方法也应经过验证。参与确认或验证的人员应经过适当的培训。
第二节 前验证
第二十一条        前验证应包括但不限于以下方面：
1.        工艺的简短描述；
2.        应验证的关键工艺步骤的概述；
3.        所要使用的设备、设施清单（包括称量、监控和记录设备）以及它们的校准状态；
4.        成品放行的质量标准；
5.        相应的检验方法清单；
6.        中间控制参数及可接受标准；
7.        拟进行的额外试验和可接受标准，以及分析方法验证；
8.        取样方法及计划；
9.        记录和评估结果的方法（包括偏差处理）；
10.        职能部门和职责；
11.        建议的时间进度表。
第二十二条        工艺验证的批次数应足够多并进行多方面考察，并有足够的数据进行评估。通常连续三批运行均在预定的参数范围内，可认为符合要求。
第二十三条        工艺验证的批量应与常规生产的批量相同。
第三节 同步验证
第二十四条        在极个别情况下，允许在验证未完成前开始常规生产。
第二十五条        对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并记录且经过质量管理负责人员的批准。
第二十六条        同步验证的文件要求与前验证文件相同。
第四节 回顾性验证
第二十七条        回顾性验证属于再验证的一种方式，仅适用于良好确立的稳定工艺，当近期内产品的成分、操作规程或设备已有变更时，则不得采用回顾性前验证的方式。
第二十八条        此类的工艺验证应基于历史数据。验证的步骤包括：制定具体的验证方案、对数据资料回顾审核并出具报告，得出结论并提出建议。
第二十九条        回顾性前验证的原始数据可包括批生产记录、批包装记录、工艺控制图、维修日志、人员变更记录、工艺能力分析，成品数据（包括趋势图和稳定性测试结果）等。
第三十条        所选择进行回顾性验证批次，应能代表回顾阶段中生产的所有批次，包括没有达到规定质量标准的批次。此外，应有足够数量的批次，以证明所采用工艺的一致性。必要时，可对留样进行额外的检验，以获得一定数量或类型的数据，用于工艺的回顾性验证。
第三十一条        回顾性验证通常需10~30个连续批次，以评估所采用工艺的一致性，但如有适当理由，回顾的批次数可减少。回顾性验证方案中应对理由予以书面说明。
   

kington

@beiwei5du
基于《确认和验证》中的相关描述，我是这样理解的：
1、工艺验证包括新工艺的首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证和再验证，可等可的理解为首次验证、改变性验证和再验证。
2、首次验证和改变性验证的方式均可分为前验证和同步验证，当然两者的适用的前提是不一样的，通常采用前验证的方式。同步性验证方法适用于以下情况：（1）由于需求很小且不常年生产的产品，如“孤儿药物”，即用来治疗罕见疾病的药物或每年生产少于3批的产品；（2）生产量很小的产品，如放射性药品；（3）从前未经验证的遗留工艺过程，没有重大改变的情况下；（4）已有的、已经验证的工艺过程发生较小的改变时；已验证的工艺进行周期性再验证时。
3、再验证包括您所说的强制性再验证和定期再验证，如培养基模拟灌装试验属于强制性再验证，常规工艺规定的每年进行一次验证为定期再验证。再验证的的方式可以根据验证要求选择采用同步验证方式或回顾性验证方式。
4、事实上，从操作要求而言，同步验证与前验证是一样的，只不过一个是在常规生产之前，一个是与常规生产同步。
以上是我个人对工艺验证相关概念的理解，欢迎各位商榷，并提出宝贵意见。

石头968

如果把验证的概念扩大化，那么，我们所做的一切工作，都叫做验证，也就是通过检查、验收、检验，以证明XXX确实是可以xxx的

hongwei2000

beiwei5du 发表于 2014-12-3 23:17
我这是比较个人化的看法，求指教@kingway @hongwei2000 @kington @意林枫 @jjb2005 @无为 @石头968@愚公想改 ...

同意你的看法
同步验证是一种折衷的考虑
仅适用于风险较低的PV
即使是这样也首选前验证
毕竟前面所说的风险是预期的风险

无为

对同步验证的理解不太认同

前验证和同步验证本质上是没有很大区别的；前验证完成后，才进行商业化生产；同步验证，验证未完成前，也可销售放行，如地板中所列条件情况（特殊产品及情况）

不鼓励同步验证的说法不合理，应该说很多产品根本是不能用同步验证

2003版的验证指南很多概念已经out了，该丢弃就丢了吧

以上仅个人浅见

Rickzhen

我认为2003版验证指南已经是不适用于目前的GMP环境了。

其次，回顾性验证与再验证是两个不同的概念，不存在“回顾性验证是否能替代再验证”这种伪命题。

再次，虽然在EU GMP Annex 15中还有出现回顾性验证，但也仅仅是一个概念，里面对于回顾性验证的适用规定的较为苛刻。实际上是不太认可回顾性验证的。

愚公想改行

立挺楼主独立思考和敢于发表自己观点的精神！
但楼主的个别观点我不认同，存在的部分问题多位同行已做回复。
本人最近一直在思考关于验证的各方面问题，也会在论坛里择时发表一些个人的思考。

无为

kington 发表于 2014-12-4 08:38
附件为简单的流程图，时间关系，也不是很准确，只是为了更加直观的理解。说明：
（1）强制性再验证和定期再 ...

very good

beiwei5du

kington 发表于 2014-12-4 08:38
附件为简单的流程图，时间关系，也不是很准确，只是为了更加直观的理解。说明：
（1）强制性再验证和定期再 ...

谢谢kington的提醒！提供了更完整的资料补充，我再次参考了《确认和验证》（征求意见稿），有以下一些看法：
1、工艺验证包括新工艺的首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证和再验证，可等可的理解为首次验证、改变性验证和再验证。
疑问：在《确认和验证》（征求意见稿）中提到“工艺验证包括新工艺的首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认。”在“以及在产品生命周期中的持续工艺确认”这方面kington老师并未提及，同时为什么《征求意见稿》中从未提及“回顾性验证”呢？？而只使用了“产量的质量回顾”“回顾审核”等一些术语呢？？我在《征求意见稿》中查询到了“持续工艺确认”的术语解释“在产品生命周期中，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于控制状态”,那么是不是“在产品生命周期中的持续工艺确认”就是老旧说法的“回顾性验证”的演变呢，当然这是一种“名字的演变”（将“验证”改为“确认”）。那么为什么会有这种改变，可能也是认识到“回顾验证”的方式本身就是一个确认过程（对相关数据进行统计及趋势分析），本质上不能算为”验证”，但是“由于历史原因，我们现在还是通常把验证与确认一起叫做“验证”，但两者是有本质区别的两种活动。”参见石头老师的“【谈笑解读】验证、确认、风险评估（原创）”http://ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=60732，但是还是不断的接近正确吧！，改为“在产品生命周期中的持续工艺确认”比较实在。所以工艺验证包括新工艺的首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证和再验证，可等可的理解为首次验证、改变性验证和再验证，其实应该理解为首次验证，改变性验证、必要再验证和回顾性验证。
2、“首次验证和改变性验证的方式均可分为前验证和同步验证，当然两者的适用的前提是不一样的，通常采用前验证的方式。”比较赞同啊！同步验证方法的使用情况，Kington老师补充得非常好呢！学习了！！我谈到的风险性也应该是有道理的，毕竟进行验证的深度和广度都是根据风险评估而来。
3、“事实上，从操作要求而言，同步验证与前验证是一样的，只不过一个是在常规生产之前，一个是与常规生产同步。”非常赞同！！
4、看了你的回复，你觉得验证分类方式有两种？按照验证方式分为前验证、同步验证和回顾验证；按照验证阶段性(？？？)分为首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证？？其实我觉得按照你说的分类方式更好，不知道《征求意见稿》为什么加入了“在产品生命周期中的持续工艺确认”？？？？？？？

beiwei5du

kington 发表于 2014-12-4 08:38
附件为简单的流程图，时间关系，也不是很准确，只是为了更加直观的理解。说明：
（1）强制性再验证和定期再 ...

强制性再验证为何采用同步验证为主？？？？

beiwei5du

无为 发表于 2014-12-4 08:52
对同步验证的理解不太认同

前验证和同步验证本质上是没有很大区别的；前验证完成后，才进行商业化生产； ...

其实个人认为前验证和同步验证还是有区别的：
1、就是像你说的验证后产品定性的问题；
2、个人认为前验证较同步验证范围更广（当然前验证可包括“同步验证方法”的验证，只是你产品报废呗），另一方面比如模拟验证这种验证无法纳入同步验证，同步验证属于常规生产的产品全工艺流程验证；
对，希望能有验证指南新版书籍推荐，无为老师有没有相关的关于验证的好书推荐！{:soso_e100:}

beiwei5du

Rickzhen 发表于 2014-12-4 08:55
我认为2003版验证指南已经是不适用于目前的GMP环境了。

其次，回顾性验证与再验证是两个不同的概念，不存 ...

“回顾性验证与再验证是两个不同的概念”按照kington老师的说法，确实不是同一概念，是通过分类方法界定的！确实无法相互替代的

beiwei5du

Rickzhen 发表于 2014-12-4 08:55
我认为2003版验证指南已经是不适用于目前的GMP环境了。

其次，回顾性验证与再验证是两个不同的概念，不存 ...

“EU GMP Annex 15中还有出现回顾性验证，但也仅仅是一个概念，里面对于回顾性验证的适用规定的较为苛刻。实际上是不太认可回顾性验证的”在《确认和验证》（征求意见稿）确实也没有提到回顾性验证，有没有相关不提倡“回顾性验证”的资料依据呢？？

beiwei5du

愚公想改行 发表于 2014-12-4 09:38
立挺楼主独立思考和敢于发表自己观点的精神！
但楼主的个别观点我不认同，存在的部分问题多位同行已做回复 ...

希望看到愚公的专业解释！像你们学习学习！

愚公想改行

beiwei5du 发表于 2014-12-4 16:04
希望看到愚公的专业解释！像你们学习学习！

您真是高抬我了，我只是执着于思考，并敢于厚着脸皮把自己观点摆出来而已。专业是谈不上的！

kington

beiwei5du 发表于 2014-12-4 15:46
强制性再验证为何采用同步验证为主？？？？

强制性再验证目前我的理解目前在药厂主要有2类，一是无菌模拟灌装（模拟分装），二是灭菌柜，对灭菌柜，一般选择随正常生产的批次产品进行，无菌模拟灌装是使用干粉培养基（或溶液）或其它替代灌装（或分装）。我的理解是同步验证的概念。当然早上在看到你这个议题的时侯，比较仓促的做了这个图，不当之处，见谅

beiwei5du

愚公想改行 发表于 2014-12-4 16:20
您真是高抬我了，我只是执着于思考，并敢于厚着脸皮把自己观点摆出来而已。专业是谈不上的！

这个可比专业还更可贵的品质！更应该learn from you！