关于今早微信所发的中国与欧盟清洁验证相关要求文章的一点疑问

冷血无情

    该文章较为详细的列出了欧盟附录与中国确认与验证附录中关于清洁验证方面的相关法规条款，首先中西方目前在清洁验证方面的基本原理是一样的，中国也在积极赶超世界水平，这点是毋庸置疑的。
    后面的解读中有这样一段描述，首先确认了清洁验证与清洁确认的含义：清洁验证是用书面证明一个已批准的清洁规程能在所使用设备上重复清除前次生产产品或所使用的清洁剂低于经科学评估设定的可接受标准（该标准目前自然是多方分析的，包括千分之一治疗量，10ppm，以及欧盟与新版附录新增加的要求---毒理学）；清洁确认是每批生产后通过化学分析收集证据证明前次生产的产品和所使用的清洁剂低于经科学评估设定的可接受标准。简单来说，清洁验证验证的是一种方法，以后可重复性的得到相同的清洁效果，而清洁确认是一次性的行为，仅是为了收集证据证明所做的清洁是达到了目标要求（个人是这么理解的，同一个产品的连续的三次清洁确认组成了这个清洁验证，或许目前多数人都是这么做的吧）。
    上午谈论的焦点在于后面的这一段话，中国及欧盟新的GMP附录中对临床样品的纸杯很明确的指出直接做清洁确认即可，这是因为临床样品一般情况下批量较小，而且是一次性的行为。（基于此处，这个一次性的行为的标准如何进行科学的评估？他的换批产品是按照实际的换批产品进行清洁确认，还是继续选择最严格的标准？此处个人存在疑点1）。但在产品正式商业化之前，建议重新做一个评估，因为选择最差产品时，除了考虑溶解度、毒性外，还应考虑批量，如果综合评定下来，仍然先前的产品是最差产品，可以不用重新进行清洁验证，但是建议进行一次清洁确认，证明用此种方法，以商业化批量的条件生产，按既定的清洁sop能够将该产品清洁至可接受标准。（此上的前提当然是最差产品的清洁方法、程序与这个商业化生产的产品清洁程序一致）。
     群里一位老师指出清洁验证时两方面的事情，一是已生产的产品不会对后面生产的产品有影响，另一方面就是现在生产的产品不会对以后生产的产品有影响。首先两个概念我有点混乱，已生产和现在生产，意思是说一个取样检测的时机是在已生产的产品清洁后进行检测？另一个是在之后生产的产品中检测上一个产品的实际残留？这是我刚刚根据老师后面的解释理解的，不知道理解的对不对。
    我个人的理解是最差产品肯定是要进行清洁验证的，而且也会定期进行最差产品的清洁再验证工作，但是在引入一个新产品时额外进行一次确认，假如进行确认的是之前的最差产品，那么此时的意义何在？即使是因为引进了新产品，限度发生了变化，那么只要在清洁方法、程序未发生变化、且在验证周期内的情况下是不是可以参考上一次清洁验证的数据对限度变化后的情况进行分析，评估最差产品清洁后对商业批不会产生影响即可。假如此时进行确认的是商业批产品，那么从早上到现在，我似乎有点明白了，可能在临床批的时候残留量的情况跟商业批残留量的情况并不一样，所以才重新进行一下确认是么？如果是这样的话，那么早上我就有点钻牛角尖了~~
    此外，既然说起了清洁验证，就想着把我目前几个不明白的问题像大家学习学习。
    1、回收率的情况，假如是复方制剂，那么我在进行回收率实验的时候是应该分开进行涂抹擦拭检测呢，还是按照复方的比例进行涂抹，然后擦拭进行检测。
    2、最终淋洗水的问题。有人说是可以采用最后一次的淋洗水，但是要在淋洗快结束的时候取样，因为此时淋洗水的浓度是最大的，检测起来是最准确的；另外一种是在最后一次冲洗结束之后，加入一定量的水，然后冲洗检测。针对这两种情况，可接受标准应该如何去界定呢？是统一的10ppm还是每个产品的标准都是不一样的？似乎有的领导的意见是全部统一的10PPm，如果是10ppm的话应该就是在最后一次淋洗的时候取样比较好。因为如果是额外加一次冲洗水的话相当于无形中把正常清洁流程里面的残留给重新稀释了，测出来的结果是不准确的；假如是每个产品都有自己的标准，那么是不是就是确定清洗结束后设备表面仍然残留了多少（此时标准的建立有点类似于棉签擦拭法的活性残留的标准的确定），如果此时采用最后一次淋洗水的话测出来的应该是一共冲洗下来了多少，此时并不是代表了设备表面的残留量，此时如果在最后一次的基础上再加一定量的冲洗水冲洗（同时默认此时完全能够冲洗掉）此时检测出来的才是设备表面实际的残留吧。
    3、淋洗水水到底有没有做回收率的必要？如果标准只是10ppm的话，跟回收率就没有影响了，当然，如果标准是每个产品都不一样，根据类似于棉签擦拭方法确定的标准的话，回收率可以考虑做一下，但是目前似乎很少有人做冲洗水的回收率吧。
    请各位老师指教，可能表达的不是特别清楚~~~

   

Sword

淋洗水为什么不测回收率？

以前遇到过一个搞笑事，使用水作为清洁溶剂，清洁验证淋洗水回收率实验结果是8%。后来调查原因调查到溶解性上，负责工艺开发那老兄很自豪的说“我们的产品最大的特征就是不溶于水”

皇后

想起了一个段子，可能跟楼主说的关系不大。一家公司，为了省钱，为了回避必须使用成分明确的清洁剂，所有的清洁SOP，写的只使用水，水可以清洁干净本公司一切产品残留

冷血无情

Sword 发表于 2015-6-22 16:31
淋洗水为什么不测回收率？

以前遇到过一个搞笑事，使用水作为清洁溶剂，清洁验证淋洗水回收率实验结果是 ...

好吧但是目前淋洗水做回收率的比较少吧？不是基本只有棉签擦拭才用的回收率、连微生物的回收率也是去年起才开始慢慢加上的么?

冷血无情

皇后 发表于 2015-6-22 16:35
想起了一个段子，可能跟楼主说的关系不大。一家公司，为了省钱，为了回避必须使用成分明确的清洁剂，所有的 ...

水是万能的，什么都能收拾干净（至少体现的能收拾干净），然后前年才发现实际上完全清不干净，为了这事儿还烦的要死

皇后

冷血无情 发表于 2015-6-22 16:45
水是万能的，什么都能收拾干净（至少体现的能收拾干净），然后前年才发现实际上完全清不干净，为了这事儿 ...

什么都用水，这是拿药监局当傻子，不过傻子还真是傻子

大呆子

我支持楼主部分观点，但对于清洁验证，我不知道有没有那家企业做过不合格过

冷血无情

皇后 发表于 2015-6-22 17:36
什么都用水，这是拿药监局当傻子，不过傻子还真是傻子

这个万能滴水啊，固体制剂的话用水的确能解决大部分，但是很多，说实话，一线生产的时候就会发现，那些粉碎机什么的，水会说：“臣妾真的做不到啊~~”目视都有点、、、，谢谢皇后给点亮了

冷血无情

大呆子 发表于 2015-6-22 18:13
我支持楼主部分观点，但对于清洁验证，我不知道有没有那家企业做过不合格过

恩恩，正常没有哪家会体现出来做的不合格了，我们那个是因为为了过欧盟，结果数据就、、、了，然后正好那个产品的确不太好清（布洛芬），包衣工序也没研究好，就正好体现了个清洁规程的文件升级，等待产品重新确认了

石头968

皇后 发表于 2015-6-22 16:35
想起了一个段子，可能跟楼主说的关系不大。一家公司，为了省钱，为了回避必须使用成分明确的清洁剂，所有的 ...

一般来说，水是最好的溶剂

石头968

皇后 发表于 2015-6-22 16:35
想起了一个段子，可能跟楼主说的关系不大。一家公司，为了省钱，为了回避必须使用成分明确的清洁剂，所有的 ...

有些需要先机械清理，然后再用水清洗。

cgycxd

楼主是个有心人。实实在在去做事的人，才会发现实际在编制、操作过程中有问题需要去解决，有疑问去搞清楚

cgycxd

如果能把清洁验证的项目全搞清楚，至少验证上也算小半个专家

冷血无情

cgycxd 发表于 2015-6-22 19:48
如果能把清洁验证的项目全搞清楚，至少验证上也算小半个专家

一个“全”字难倒多少人啊

榕下树

我们的清洁验证还需要进步啊

杨爱荣-新华制药

关于该蒲友的问题，个人理解如下：
问题一：个人是这么理解的，同一个产品的连续的三次清洁确认组成了这个清洁验证，或许目前多数人都是这么做的吧
回复:首先三次连续的清洁确认不能称之为清洁验证，这一点在PDA 的2012年清洁验证的思考中有明确的说明。首先清洁确认是很简单的，甚至可能不需要方案，仅仅这批生产结束后通过检测结果证明残留在可接受限度内，尽管中国和欧盟上都明确说明清洁确认是在每批生产结束后通过检测证明达到可接受限度，但是本人认为如果连续生产三批，仅做最后一批的确认即可，因为我只需证明临床样品对我商业的产品无污染即可了。而清洁验证是个系统工程，需要做脏设备及清洁设备的存放时间验证，最长生产周期，最长生产批数等的验证，是需要很长时间来完成此工程的。而且澄清一个概念，在PDA 2012清洁验证思考中已不再强调是连续三个周期了，这与工艺验证是类似的，强调生命周期。另外，如果是普通产品，建议的可接受限度定为10ppm即可。
问题二：基于此处，这个一次性的行为的标准如何进行科学的评估？他的换批产品是按照实际的换批产品进行清洁确认，还是继续选择最严格的标准？此处个人存在疑点1
回复：首先做临床样品时没有谁会做很多批，对于临床产品你可能对其药理毒性比较了解，也可能了解不多，而对于商业化的产品了解更多，但不管怎样，在生产规模的设备制备临床样品，你多少都对该产品的毒性有所了解，如果毒性较大，建议使用专用设备，如果是一般产品，不管该产品是更差条件的，或是更好的，你能做的也是按照即定的SOP进行清洁，即使此SOP有可能不等同于你之前使用的SOP，或者更复杂，清洁完毕，检测，结果合格即可用于下一个产品的生产。这就是清洁确认，不管好坏，检测，合格后设备投入使用。这就是确认，也就确认设备已经清洁合格，可以使用。
问题三：  群里一位老师指出清洁验证时两方面的事情，一是已生产的产品不会对后面生产的产品有影响，另一方面就是现在生产的产品不会对以后生产的产品有影响。首先两个概念我有点混乱，已生产和现在生产，意思是说一个取样检测的时机是在已生产的产品清洁后进行检测？另一个是在之后生产的产品中检测上一个产品的实际残留
回复：这里指的是当你引入新产品时，你首先考虑的新产品对你现有产品的影响，也就是不能影响已经商业化的产品。一般情况下，引入新产品时，在商业化设备上最先做的是小批量，这里就用到清洁确认，如果这些批号并不销售，并不需要考虑已有产品对新产品的影响，但是当新产品进入商业化验证阶段，而这些批号是需要销售的，就要考虑现有产品对新产品的影响了，需要重新做评估，即使引入的产品不是最差的，如果新引入的产品批量较小，也有可能会改变原来产品的可接受的残留限度，所有可能会需要重新评估。
问题四：我个人的理解是最差产品肯定是要进行清洁验证的，而且也会定期进行最差产品的清洁再验证工作，但是在引入一个新产品时额外进行一次确认，假如进行确认的是之前的最差产品，那么此时的意义何在？即使是因为引进了新产品，限度发生了变化，那么只要在清洁方法、程序未发生变化、且在验证周期内的情况下是不是可以参考上一次清洁验证的数据对限度变化后的情况进行分析，评估最差产品清洁后对商业批不会产生影响即可。假如此时进行确认的是商业批产品，那么从早上到现在，我似乎有点明白了，可能在临床批的时候残留量的情况跟商业批残留量的情况并不一样，所以才重新进行一下确认是么？
回复：首先欧盟GMP中没有定期再验证的概念，应该是持续确认。在引入新产品时建议进行确认，此处前提是新产品不是最差条件，对引入的新产品进行确认，因为我们风险分析尽管基于科学，但是有时也是仁者见仁智者见智，因此用数据说明是最直接的，最易让人接受的。这点在PDA里也有指出。在文章里也指出，尽管临床生产时已确认，但是商业化生产时最好再确认一下，正如你所说，批量变了，条件也变了。
问题五：含几个小问题
    1、回收率的情况，假如是复方制剂，那么我在进行回收率实验的时候是应该分开进行涂抹擦拭检测呢，还是按照复方的比例进行涂抹，然后擦拭进行检测。
    回复：个人理解，把复方制剂中的每一个有效成份作为一个产品来对待，找出最差产品，进行回收率测试
    2、最终淋洗水的问题。有人说是可以采用最后一次的淋洗水，但是要在淋洗快结束的时候取样，因为此时淋洗水的浓度是最大的，检测起来是最准确的；另外一种是在最后一次冲洗结束之后，加入一定量的水，然后冲洗检测。针对这两种情况，可接受标准应该如何去界定呢？是统一的10ppm还是每个产品的标准都是不一样的？似乎有的领导的意见是全部统一的10PPm，如果是10ppm的话应该就是在最后一次淋洗的时候取样比较好。因为如果是额外加一次冲洗水的话相当于无形中把正常清洁流程里面的残留给重新稀释了，测出来的结果是不准确的；假如是每个产品都有自己的标准，那么是不是就是确定清洗结束后设备表面仍然残留了多少（此时标准的建立有点类似于棉签擦拭法的活性残留的标准的确定），如果此时采用最后一次淋洗水的话测出来的应该是一共冲洗下来了多少，此时并不是代表了设备表面的残留量，此时如果在最后一次的基础上再加一定量的冲洗水冲洗（同时默认此时完全能够冲洗掉）此时检测出来的才是设备表面实际的残留吧。
  回复：首先需要说明的是不管采用哪一种方法，实验室回收率的方法应与生产中的一样，可接受限度并不受方法一还是方法二的影响，因为根据最大可接受残留量计算出每一台设备的残留可接受量，除里使用的溶剂量，得到容积的浓度，并不涉及哪一种取样方法。
    3、淋洗水水到底有没有做回收率的必要？如果标准只是10ppm的话，跟回收率就没有影响了，当然，如果标准是每个产品都不一样，根据类似于棉签擦拭方法确定的标准的话，回收率可以考虑做一下，但是目前似乎很少有人做冲洗水的回收率吧。
回复：淋洗水需要做回收率，具体参考一下PDA的指南吧。与擦试差不多，只是模拟生产进行淋洗。
问题太多，有点懵了，仅是一家之言，回答的可能并不准确。
另外，看了以上回复的贴子，谈到大家喜欢用水，我也是，能用水解决的，决不用溶剂，因为溶剂涉及环保，回收，提纯太多问题，头痛。

syhorchid

打打酱油

冷血无情

石头968 发表于 2015-6-22 18:35
一般来说，水是最好的溶剂

恩，特别是针对形成制剂以后，即使原来不溶的产品溶解性也会好一些，但是很多产品实际上还是清不干净的呀

冷血无情

cgycxd 发表于 2015-6-22 19:46
楼主是个有心人。实实在在去做事的人，才会发现实际在编制、操作过程中有问题需要去解决，有疑问去搞清楚

恩，就是因为自己知道的太少了，所以才会碰到问题的时候不知所措了，很多东西是遇到了，所以才会想着寻求答案的

冷血无情

榕下树 发表于 2015-6-22 20:43
我们的清洁验证还需要进步啊

大家都是在不断的学习进步中呀，加油加油