7.9审计跟踪和引入复核人审查
由于现在有规定要求审计跟踪的检查，以及对这项活动的监管预期，本节将着眼于基于风险的审计跟踪检查。由于我们的重点是在受监管的实验室的色谱数据系统，假设是他们通过网络，有一个数据库管理的数据，也有审计跟踪功能。这一讨论是复核人审查的前提，复核人审查将在第24章中讨论，数据完整性审计将在第33章中介绍。
附件11和中有两项条款适用于审计跟踪审查【49】:
条款1:风险管理应贯穿于计算机化系统的整个生命周期，并考虑到患者的安全、数据的完整性和产品的质量。
第9条:审计跟踪必须是可用的，并可转换为一般可理解的形式，并定期审查。
关键的要求是审计跟踪需要定期审查，但是审查的频率取决于基于风险的方法。
7.9.2 FDA关于数据完整性和cGMP遵从性的指南
FDA关于cGMP遵从性数据完整性的指南有两个与审计跟踪审查相关的议题【7】:
7. 审核跟踪应多久进行一次审核?
FDA建议对关键数据的变更进行审计跟踪，并与每条记录一起进行审查，最后对记录进行批准。定期检查的审计跟踪工作应包括但不限于以下各点:
成品测试结果的变更历史，样品运行顺序的变更，样品标识的变更，关键工艺参数的变更。
FDA建议根据系统的复杂性及其预期用途进行定期的审计跟踪审查。审计跟踪评审应该基于系统复杂性和预期用途的风险，然而，对于关键数据，与记录相关的审计跟踪必须在记录被批准之前进行评审。
8. 谁应该审查审计跟踪?
审计跟踪被认为是相关记录的一部分。CGMP下负责记录评审的人员在评审其他数据时，应评审记录相关的关键数据的变更的审计跟踪。例如，所有的生产和控制记录，包括审核跟踪，都必须经过质量部门的审查和批准。这类似于在审查数据时对纸上的划线进行评估的期望。
审计跟踪项是完整数据的一部分，需要对CDS分析数据进行第二人审查。
7.9.3应审查哪些审计跟踪?
在数据完整性指南中，FDA将审计跟踪定义为【7】:
电子化记录的、一种安全的、计算机生成的、有时间戳的电子记录，它允许重现与电子记录的创建、修改或删除有关的事件过程。审计跟踪是记录的“谁、什么、何时和为什么”的年表。
根据您实验室中安装的商业CDSD，审计跟踪可能从简单到复杂，这取决于特定的应用程序及其体系结构。针对数据库设计并专门用于受监管的GXP环境的CDS具有更复杂但更容易审查审计跟踪的功能，这些功能可以帮助加速第二人审查的任务，如搜索例程或视图筛选器。
FDA还评论说【7】：
高效液相色谱(HPLC)运行的审计跟踪可以包括用户名、运行日期/时间、使用的集成参数和再处理的细节(如果有的话)，包括再处理的更改理由。电子审计跟踪包括跟踪数据的创建、修改或删除(如处理参数和结果)和跟踪记录级或系统级的操作(如尝试访问系统或重命名或删除文件)。
问题来自于为受监管的环境设计的CDS，因为它可以有多个审计跟踪，正如上面FDA关于数据完整性的指南所指出的那样。问题是需要审查哪种审计跟踪或各种审计跟踪?
图7.16基于风险的CDS审计跟踪评审。
图7.16显示了为遵从GXP操作设计的一个CDS的审计跟踪结构。有系统审核和项目审核两种方式，项目审核又分为四种方式，并包含结果审核员。每个审计跟踪监视的功能也显示在图7.16中，因此从第二人审查员的角度来看，应该审查哪些审计跟踪?
欧盟GMP附件11第9条是关于审计跟踪GMP关键数据已被修改或删除【49】，因此第二人审查的重点应该是包含数据修改/删除细节的审计跟踪。简而言之，第二人审查的重点是项目审计跟踪。
7.9.4对审计跟踪记录的定期审查的频率?
如图7.16所示，与项目相关的审计跟踪包含数据，因此它们应该是第二人审查的重点。如果软件中内置了技术控制，这将有助于识别用户在何处修改或(如果允许)删除了数据，而不是像第9章和第24章所示在CDS的正常功能中简单地创建数据。
当然，欧盟GMP附录11 所倡导的基于风险的方法也很重要【49】。如果我们从不同的角度看审计跟踪，如图7.17所示，在这里，在一个项目中分析的工作被标识为它们的方法开发、方法验证、批量/研究分析和稳定性测试。我们可以对审计跟踪应用基于风险的审查，如下:
●方法开发:在这种情况下，可以认为使用带有强制更改原因的完整审计跟踪是不合适的，使用无声的审计跟踪会更好，而且不会干扰工作。这将提供关于谁改变了什么以及何时改变的信息，但不提供改变的原因。然而，在这种情况下，用户是否需要不断地输入“改变流量”或“改变流动相组成”?一种方法正在开发中，但尚未得到验证。因此，我主张不需要完整的审计跟踪，也不需要审计跟踪审查。然而，当我们转向分析过程的实际验证时，情况就不同了。
●方法验证(或转移):在这里,我们要提高一个监管等级,在这里需要一个完整的审计跟踪。在该方法被认为验证之前,可以被批准用于操作使用之前，有许多根据待分析目标物(ATP)的实验要进行。这取决于公司的风险状况,如果审计跟踪审查是每一个实验或每一个方法验证研究。然而,在研究报告得到批准和批准方法之前,需要审核跟踪审查和其他数据审查。
●批量分析:在GMP领域,需要对原材料、过程控制样品和成品进行分析。所有这些都参与了批量放行,因此满足了FDA对关键数据的定义,如第7.9.2节所讨论的。因此,所有的审计跟踪条目必须在结果被批准之前和在批放行之前进行审查。
●研究分析:在临床和非临床研究中,通常开发了潜在药物。选择要么审查与每批样本相关的审计跟踪条目,要么等到研究结束时审查所有相关的审计跟踪条目。考虑到一些研究的时间长度,在每次运行完成后,最好执行审计跟踪审查。
●稳定性测试:每批商业产品都要对产品的保质期进行长期稳定性研究。在这种情况下,类似于研究分析,在每个样本的分析被统合后，查审计跟踪条目对于确保数据的完整和精确是非常重要的。其中的主要原因是,如果一个时间点没有达标,公司必须在72小时内向FDA提交报告。因此,要确保这些数据的完整性和这类数据的质量。以上讨论系统审计跟踪包含如下信息:
●用户登录和注销;
●登录锁定、解锁;
●用户帐户管理;
●仪器和实验室数据服务器配置;
●建立、备份和归档项目;
●CDS应用程序配置变更。
通常情况下,这些事件不会受到第二人的审查,有两个例外。第一个是在第33章讨论的定期审查或数据完整性审计。第二个是，如果存在有因数据完整性调查，审核员可能会查看系统级别的更改是否会影响项目级别的结果，比如关闭审计跟踪，然后打开。然而,数据完整性调查超出了这本书的范围。
7.10色谱系统准备好运行了吗?
7.10.1使用样品进行“测试”或“准备”注射
有许多警告信的例子，公司使用实际样品做测试注射，看看该批是否合格，然后删除这些注射和运行整个批次。在某些情况下，系统时钟被回调以故意隐藏第一次运行的注入。有很多借口，比如“那些是试验性注射，所以我们删除了它们……”。然而，在一个工作站的回收站中发现超过5000个测试注射，有证据表明这是一个标准的和不符合商业惯例的实验室。
7.10.2FDA关于使用实际样品进行SST注射的指南
FDA于2014年在其网站上发布了关于使用样品进行注射试验的指南【5】，该指南随后在2015年被删除，但在《行业数据完整性指南【7】》中再次出现，其中“问题13”集中在这个特定的主题上:
13. 为什么FDA在警告信中援引在“系统适用性”中试针、预测试，或平衡过程中运行实际样品?
FDA禁止以达到特定结果或掩盖不可接受的结果为目的的采样和测试(例如，测试不同的样品直到获得期望的合格结果)。这种做法，也被称测试以符合，实际上这是不符合CGMP的(请参阅用于制药生产的不合格(OOS)测试结果调查的指南)。在某些情况下，使用实际样本来执行系统适用性测试已被用作测试样本或系统符合性的手段。我们会认为在测试、预备测试或平衡测试中使用实际的样本是一种违反规定的做法，因为这是一种将测试伪装成遵从性的手段。
根据美国药典(USP)，系统适用性测试应包括重复注射标准物质或其他标准溶液，以确定是否满足精度要求(参见USP通则<621>色谱法)。系统适宜性测试，包括注射制剂的鉴别和选择的理由，应根据公司建立的书面程序和批准的申请或适用的简编专论进行。
系统适应性测试,包括要注射的制剂和选择这些成分的理由，应按照公司制定的书面程序和批准的申请或适用的注册标准进行。
从本质上说，使用实际样品进行测试、预测试或平衡测试是一种使测试条件符合要求的方法。实际样本唯一可以用于系统适用性测试的时间是它是否是一个适当描述的二级标准物。这必须与允许使用这些标准物的书面程序相结合，这些标准物应该被建立和遵循；作为标准物使用的样品应该来自与被测试样品不同的批次。所有数据应包含在存留的记录中，并接受审查，除非有文件证明排除数据的科学依据;这是根据GMP 211.194(a)要求在测试过程中保护完整数据的要求【47】。
然而，在使用系统适用性样本运行之前，是否需要检查色谱系统是否工作正常?
7.10.3同于系统评价的进样的作用
期望所有色谱方法在规定的平衡期后都能工作而不评估系统性能是否可以接受是不现实的。作为色谱师，当色谱系统不平衡时，我们是否想要提交样品进行分析?显然不行，我们想要一个色谱仪准备好，特别是复杂的分离，例如：生物制剂和造影剂，或我们在检测/定量限度或附近进行分析的情况。因此，我们有一个选择;我们是否在不评估系统的情况下提交样本进行分析，如果SST样本失败，则解决问题并重新开始，或者我们是否有一个独立的解决方案来评估一个系统是否为手边的分析做好了准备?显然，这个所谓最希望的选择不是最佳的，并可能导致浪费时间，特别是如果结果用于批放行。然而，它让监管机构与你产生分歧，因为失败的SST意味着任何之后生成的结果都不是定义的OOS【36】。
但是，让我们更详细地探讨一下评估注入。让我在这里非常清楚地说明，我不主张从测试样品的小瓶中注入混入其它成分的行为——这是获得警告信的最快方法。
FDA数据完整性指南没有说的是：在开始正式分析之前，你不能使用标准样品来检查色谱仪的性能。我认为在211.160(a)的科学可靠性要求下【47】，概括起来，评价一个色谱系统是否适用于分析的标准，有如下参考：
●所有色谱系统在准备分析之前都需要达到平衡。所花费的时间通常取决于分析的复杂性、柱寿命和色谱条件、检测器灯的预热时间等因素。一般来说，在分析程序中会有一个本文档化的参考提供给你：预期需要多长时间。
●准备独立的仅用于系统评估的分析物参考溶液，或使用与标准和系统适宜性样品相同的标准溶液。如果使用前一种方法，标准溶液容器标签需要按照GMP标准进行记录，并明确标识，以便明确评估色谱仪是否可以进行特定分析。
●不要使用样本进样，如本章前面所述，在数据完整性培训中，这是被禁止的。
●分析程序需要允许系统评价进样的行为，同时还需要对工作人员进行程序方面的培训。
●从评价溶液中注入一个混标并与SST标准进行比较。将序列文件中的小瓶清楚地标记为系统评价注射。如果满足了SST标准，那么系统就可以进行分析了。
●在色谱师调查系统性能不佳的原因之前，系统能被评估多少次?这需要在程序中定义和记录。
●这些标准注射是完整数据的一部分，因此需要进行评估和报告。分析完成后，将系统评估注入的数量作为运行分析报告的一部分记录下来。
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发表于 2020-3-23 08:42:11
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