清洗至合格

beiwei5du

12. 4 清洁验证
【背景介绍】
原料药生产设备的清洁一般采用 清洁验证和清洁检查两种管理方式。对于多功能设备，生产批次数量、切换的品种不固定的情况，采用清洁检查的方法是较为适用的。 该方法要求，每次清洁时，按批准的清洁方法进行清洁并取样检测， 直到达到预期的结果为止。
对于专用设备，或生产批次数量较固定、品种单一或为同一系列，或生产工艺非常相似的情况，最好采用清洁验证的方式。
选自《药品GMP指南》（2010修订）

关于“清洗至合格”大家怎么理解呢？？清洁验证和清洁检验？？

Sword

哈哈，实施指南经典错误之一

石头968

清洁至检查或检测合格。
不过一般生产工艺应该是固定的，残留也差不多，所以清洁工艺也该固定。

hongwei2000

只能用呵呵来回答

pharm1234

本人观点
首先我们不管指南如何说的，我认为应该首选经过验证的清洁程序，但是这需要前提条件，如，共线产品已知、批量已知。当这些不能确定时，采用阶段性生产，彻底清洁，直至干净为止，也就是检查合格是可以的！

所以我认为指南没有错，希望Sword重新考虑结论。

希望多和大家学习，我进入药厂不久，什么都不太懂。。各位老师见谅。

谢大侠来了

清洁检查这个用词在这里不是很妥当，因为清洁验证中也需要有清洁检查，一般而言都是使用清洁验证和清洁确认来描述，这个几年前都已经充分讨论过了，不想在这里重复了，不理解的可以去百度搜一下。

yuansoul

谢大侠来了 发表于 2015-5-30 06:00
清洁检查这个用词在这里不是很妥当，因为清洁验证中也需要有清洁检查，一般而言都是使用清洁验证和清洁确认 ...

上异文本，龙纹没法讨论。

Sword

pharm1234 发表于 2015-5-29 22:54
本人观点
首先我们不管指南如何说的，我认为应该首选经过验证的清洁程序，但是这需要前提条件，如，共线产 ...

任何观点都应该有可靠的依据来证实，而不是“你以为”

FDA清洁验证指南第4部分第6节C段：
Test Until Clean
Examine and evaluate the level of testing and the retest results since testing until clean is a concept utilized by some manufacturers. They test, resample, and retest equipment or systems until an "acceptable" residue level is attained. For the system or equipment with a validated cleaning process, this practice of resampling should not be utilized and is acceptable only in rare cases. Constant retesting and resampling can show that the cleaning process is not validated since these retests actually document the presence of unacceptable residue and contaminants from an ineffective cleaning process.   
有些工厂的做法是，自清洗开始就一直重复地检测和评估多次检测结果，直到洁净为止。他们对设备和系统进行取样、检测，再取样、复测，直至得到一个“可接受”的残留水平。对于采用经过验证的清洁方法对设备或系统进行清洗时，不应采取这种重复取样的做法。这种做法只有在极少数情况下可以接受。不断地检测和取样只能说明，所采用的清洁方法没有得到验证。因为不断的复测实际上反映并记录了这样一个事实，即进行低效的清洗之后，仍有超量的残留物/污染物存在。

APIC清洁验证指南第十部分问题6：
Question 6: Is it acceptable for a validated cleaning procedure to be continued until the analytical results demonstrate it is clean?  Advice: Regulatory authorities do not condone this practice.   When the analytical result does not meet the acceptance criteria an investigation to determine the possible root cause should be performed. If needed re-training of the operators should be performed and/or adjustment of the cleaning procedure to solve the issue.  问6：是否可以重复一个经过验证的清洁操作直至分析结果显示其已清洁？ 建议：药监当局不接受这种方法。  如果检测结果不符合可接受标准，则需要进行调查，找出可能的根本原因。必要时，应对操作人员进行再次培训，和/或对清洁程序进行调整以解决问题

Sword

pharm1234 发表于 2015-5-29 22:54
本人观点
首先我们不管指南如何说的，我认为应该首选经过验证的清洁程序，但是这需要前提条件，如，共线产 ...

另外在给你找依据的时候我还发现了这个：

FDA清洁验证检查指南第四部分第四节C段：

C. Routine Production In-Process Control
常规生产的中控    Monitoring - Indirect testing, such as conductivity testing, may be of some value for routine monitoring once a cleaning process has been validated. This would be particularly true for the bulk drug substance manufacturer where reactors and centrifuges and piping between such large equipment can be sampled only using rinse solution samples. Any indirect test method must have been shown to correlate with the condition of the equipment. During validation, the firm should document that testing the uncleaned equipment gives a not acceptable result for the indirect test.   c.
日常生产的中间控制   监测：一旦某清洁方法得到验证之后，日常监测可使用间接检测法，如电导率检测。对于原料药生产商来说，使用的反应罐和离心机，大型设备之间的管道连接，只能对其漂洗液取样。这种情况下，必须说明间接检测法与设备状况的相关性。验证过程中，也应有书面证明：用间接法检测未清洗设备时，检验结果能够证明该设备不能使用以及未清洗。即该检测结果能够得出不能够接受当前设备状况的结论。（反证法）

很显然，实施指南里把清洁检查和清洁验证的概念混淆了。实际上国内也有很多企业（包括一些很著名的上市公司）也是这么做的，所以他们的清洁验证成为了验证组或验证部门的沉重负担。

beiwei5du

谢大侠来了 发表于 2015-5-30 06:00
清洁检查这个用词在这里不是很妥当，因为清洁验证中也需要有清洁检查，一般而言都是使用清洁验证和清洁确认 ...

谢大侠说得对，确实在APIC等文献都叫做cleaning verification，而不是清洁检查。我这个仔细看看！

beiwei5du

Sword 发表于 2015-5-30 07:22
任何观点都应该有可靠的依据来证实，而不是“你以为”

FDA清洁验证指南第4部分第6节C段：

其实你提供的资料都是针对于说实施“清洁验证”的清洁方法是不能采用“检验至合格”的方式的。但是对于不进行清洁验证的清洁方法是否可以执行“检验至合格”的方式呢？？多多指导！

Sword

beiwei5du 发表于 2015-5-30 07:39
其实你提供的资料都是针对于说实施“清洁验证”的清洁方法是不能采用“检验至合格”的方式的。但是对于不 ...

中国2010GMP第一百四十三条：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。

beiwei5du

Sword 发表于 2015-5-30 07:42
中国2010GMP第一百四十三条：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。

清洁方法必须经过验证？？？选自《APIC清洁指南》，有的只是recommended

Sword

beiwei5du 发表于 2015-5-30 07:46
清洁方法必须经过验证？？？选自《APIC清洁指南》，有的只是recommended

咱能联系上下文理解吗？

It is recommended that at least three levels of cleaning in the production of a commercial product may be implemented. This approach is outlined in the table below, however it should be mentioned that additional levels might be necessary depending on the nature of the process and requirements of individual companies but should always be based on risk assessment where the characteristics of the previous and subsequent products such as solubility, recovery studies, nature of residues, process step, etc. should be considered.
在商业化产品生产中，推荐使用至少3个清洁水平。以下表格中列出了该方法，但值得一提的是，根据各公司的工艺特性和要求，可能需要增加更多水平。不管怎样，要始终基于风险评估，考虑上一次品和下一产品的特性，如溶解度、回收率研究、残留特性、工艺步骤等来做决定。

那我想请你解释一下什么叫less critical？清洁验证的本质就是防止污染和交叉污染，这个不要搞错了。

yuansoul

Sword 发表于 2015-5-30 07:55
咱能联系上下文理解吗？

It is recommended that at least three levels of cleaning in the producti ...

就是“少找粉刺”

葛布呢里

按其描述的清洗检查过程，即重复清洗至预先设定的标准，和清洗确认是一个概念，只是没有用这个词而已，并没有什么大问题。检查至合格在实际操作中，应注意，如果重复次数太多，如三次以上，还不能达标，或者没有明显降低趋势，应当研究，考虑采取其他清洗方案；由于规定重复清洗须根据预先批准的清洗方案，其他方案如未经事先批准，应按偏差处理，进行评估，说明原因。

pharm1234

Sword 发表于 2015-5-30 07:22
任何观点都应该有可靠的依据来证实，而不是“你以为”

FDA清洁验证指南第4部分第6节C段：

请参考其他人的观点。
同时国外指南也没错，只不过有其前提条件。
我的观点，先说服自己，不只仅仅是翻译指南而已。
非常高兴，能够与大家讨论。

Sword

pharm1234 发表于 2015-6-1 19:34
请参考其他人的观点。
同时国外指南也没错，只不过有其前提条件。
我的观点，先说服自己，不只仅仅是翻 ...

那请你告诉我前提条件是什么

并且给出你的依据

谢谢

pharm1234

Sword 发表于 2015-6-1 20:07
那请你告诉我前提条件是什么

并且给出你的依据

其实，大家已经给您答案了。
我给您讲个故事吧，记得WHO的一位老师给国内专家培训，大家问了他好多问题，这位老师大部分说“我不知道”，理由是大家问题背后还有好多“我不知道的事情”，所以我不能武断回答你。
指南更是单方面的建议，我们不能硬生生使用。

还有，我不太喜欢“你的、你的”的称呼，我希望大家称呼“您”，这样更舒服、礼貌和绅士些，呵呵！个人习惯而已。我已经称呼“您”了。

真的，我很喜欢与您交流。我们这个行业需要“较真儿”的同事

Sword

pharm1234 发表于 2015-6-1 22:53
其实，大家已经给您答案了。
我给您讲个故事吧，记得WHO的一位老师给国内专家培训，大家问了他好多问题， ...

没有论据的论点就是耍流氓

你让我知道了一个事实，就是当专业水平上比不过别人的时候，大可以在道德上挑他的刺，一抓一个准