药品委托生产的质量协议的义务安排

郑海清律师

前言
当前药品委托生产领域，上市许可持有人（MAH）与受托方因义务约定不符合最新监管要求、责任边界模糊引发的合规风险频发。有关严厉的行政处罚和巨额的民事赔偿案例并不鲜见。

药品委托生产中，质量协议可谓是重中之中的一份协议。而义务分配无疑是协议最为关键内容。本文从律师合规视角出发，对照最新监管规定，结合GMP实务，梳理委托、受托双方的核心义务，按 “义务方 - 配合方” 逻辑细化双方动作，帮助双方制定出既符合监管底线、又具备实操性的义务条款，减少质量风险与法律争议。

以下义务内容，建议在质量协议中以恰当方式明确。如监管发生变化，协议须以补充协议方式作出相应变更。

一、MAH 的法定核心义务（义务方：MAH；配合方：受托方）
MAH 的主体责任具有法定不可转移性，协议中需通过具体动作明确其主导地位，受托方仅提供协助，核心义务需严格对标最新监管要求。

1. 供应商全流程管理义务

• 义务方（MAH）
  
  

全面负责所有物料（原料药、关键辅料、直接接触药品的包装材料等）的供应商选择、资质审核及现场审计，不得通过协议转移；制定《合格供应商目录》，明确 “关键物料” 具体品类及高风险供应商判定标准（如近 1 年有抽检不合格记录、供应关键物料的供应商），动态更新目录；按监管要求开展物料抽查。出具书面报告并归档；发现物料不合格时，立即向受托方出具隔离指令。

• 配合方（受托方）
  
  

按每批次向 MAH 提交物料采购清单（含供应商名称、规格、到货日期）及入厂检验记录（附原始图谱、双人复核签字页）；MAH 开展供应商审计时，协助联系供应商、提供历史采购合同及检验数据，不得参与资质审核或审计；收到 MAH 隔离指令后，24 小时内对不合格物料物理隔离，按指令启动退换货，每日反馈处理进度直至闭环。

• 律师建议
  
  

协议中直接引用监管规定的抽查比例，避免自行约定低于法定标准的比例，防止因条款违规导致无效；同时明确 “关键物料” 范围（可附《关键物料清单》），避免后续对 “是否需纳入抽检范围” 产生争议。

2. 技术转移与工艺验证义务

• 义务方（MAH）
  
  

生产启动前向受托方交付完整的注册资料（如处方、工艺流程图、质量标准）及技术文件（如检验方法），交付后确认受托方是否收到完整文件；组织受托方生产、检验人员开展专项培训，内容覆盖工艺操作要点（如无菌灌装步骤）、异常处理流程，培训后通过 “理论 + 实操” 考核，不合格人员需重新培训直至合格；制定工艺验证方案，明确验证批次、取样计划、可接受标准（如收率波动范围），方案经双方质量负责人共同签字后执行，全程监督受托方验证操作，复核关键数据。

• 配合方（受托方）
  
  

收到技术文件后书面确认完整性，发现缺失或不一致时立即通知 MAH；组织人员参加培训并提交考核结果，考核合格人员方可上岗；严格按验证方案操作，如实记录关键数据，验证完成后提交原始记录，对 MAH 复核发现的问题，整改并提交报告。

• 律师建议
  
  

技术文件交付需约定 “纸质 + 电子加密” 双介质方式，电子文件设置访问权限，同时明确文件缺失导致生产延误的责任归属（如 MAH 未按时交付需赔偿受托方合理损失），避免后续纠纷。

3. 上市放行与变更控制义务

• 义务方（MAH）
  
  

质量受权人审核每批次完整批记录（含受托方出厂报告、检验数据、偏差记录），确认符合标准后签署上市放行单，放行记录保存至药品有效期后 1 年；对生产变更（物料供应商、工艺参数等）承担主体责任，变更前组织评估并出具评估报告，批准后书面通知受托方；审核受托方提交的变更总结报告（含连续 3 批次产品质量数据），确认无风险后出具变更确认书。

• 配合方（受托方）
  
  

出厂放行后提交放行报告及完整批记录；需发起变更时（如设备维护方案调整），向 MAH 提交变更申请（附风险评估）；按 MAH 批准的方案执行变更，完成后提交总结报告，配合验证变更效果。

• 律师建议
  
  

加入 “变更异议机制”，约定受托方收到变更通知后可书面提出异议，MAH 需复核并反馈，避免强制变更引发质量风险；对涉及注册事项的变更，需明确 MAH 办理注册手续的义务，防止因未办手续导致变更违规。

4. 药物警戒与现场审核义务

• 义务方（MAH）
  
  

建立药物警戒体系，指定专人收集不良反应（含受托方生产环节的异常情况），严重不良反应发现后优先上报，审核前通知受托方，明确审核范围（生产车间、检验室等）；向省级药监局提交委托生产报告，建立药品追溯系统。

• 配合方（受托方）
  
  

生产中发现药品异常（如外观不合格），书面通知 MAH（紧急情况先电话沟通）；审核前准备好生产记录、验证资料等文件，开放审核场所，不得隐瞒信息；向 MAH 提供追溯所需的生产、出库数据，配合完成年度报告。

• 律师建议
  
  

现场审核后MAH 需出具审核报告，明确问题及整改时限；受托方未配合审核导致问题未发现的，需约定其承担相应监管风险（如共同面临处罚时的责任比例）。

二、受托方的法定核心义务（义务方：受托方；配合方：MAH）
受托方的义务聚焦生产执行合规性，需严格按监管要求操作，MAH 提供技术支持与监督，协议中需明确操作标准与责任边界。

1. 生产执行与出厂放行义务

• 义务方（受托方）
  
  

按 MAH 提供的工艺规程生产，不得擅自调整参数；生产前确保厂房、设备（如灌装机、灭菌柜）已完成验证且在有效期内，关键设备每年度再验证；如实记录工艺参数（反应时间、温度等），每步操作签字确认，记录保存至药品有效期后 1 年；质量受权人审核生产记录、中间品报告后签署出厂放行单，放行后提交报告给 MAH。

• 配合方（MAH）
  
  

提供最新工艺规程及技术支持（如工艺难点解析），受托方反馈疑问时书面答复；对出厂数据有疑问时，可要求受托方重新检验或提供原始图谱，受托方需配合。

• 律师建议
  
  

明确 “擅自变更工艺” 的违约责任（如 MAH 有权暂停委托生产，受托方承担监管处罚及返工成本），同时约定工艺参数记录的真实性要求（如禁止事后补记），防止数据造假引发风险。

2. 检验与偏差 / OOS 处理义务

• 义务方（受托方）
  
  

自行完成所有检验项目，仅 “高成本、低频次专业设备” 项目（如基因毒性杂质检测）可委托第三方（需 MAH 向省级药监局备案）；检验仪器按计量要求定期校准，校准记录保存至有效期后 1 年；检验中如实记录原始数据（图谱、计算过程），双人复核签字；发现偏差或 OOS 后，立即启动初步调查（建议不超过 24 小时），提交调查报告（含临时措施），按 MAH 批准的方案整改，完成后提交验证报告。

• 配合方（MAH）
  
  

提供检验方法验证资料（如标准品信息）；收到调查报告后审核，重大偏差 / OOS 主导调查并批准整改方案，必要时现场核查。

• 律师建议
  
  

附《可委托第三方检验项目清单》，明确设备类型及理由，报监管部门备案后作为协议附件；偏差 / OOS 台账需记录调查、整改、验证全流程，保存时限不短于相关产品生命周期，确保可追溯。

3. 返工 / 回收与文件管理义务

• 义务方（受托方）
  
  

仅按 MAH 书面批准的程序开展返工 / 回收，提交申请时附风险评估；返工产品完成加速稳定性试验（至少 3 个月）及长期考察，数据报 MAH 备案；保管质量相关记录（生产、检验、验证等），按监管要求保存（有效期后 1 年或无有效期则 3 年）；文件销毁前需 MAH 书面同意，销毁记录双方签字留存。

• 配合方（MAH）
  
  

审核返工 / 回收申请，反馈意见；定期查阅受托方文件。

• 律师建议
  
  

明确质量协议本身的保存要求 —— 协议自签订之日起生效，委托生产期间持续有效，停止委托后需至少保存至最后一批上市放行药品的有效期后 1 年，避免因协议丢失导致责任无法追溯。

三、特殊情形下的义务分配
针对高风险场景，协议中需按最新监管要求明确触发条件、双方动作及责任，确保快速响应。

1. 驻厂管理义务

• 义务方（MAH）
  
  

触发条件（如受托方近 1 年累计 2 批次抽检不合格、被监管责令整改）满足后，委派驻厂人员（须查法定资质要求，如相关领域 5 年以上经验）；驻厂人员监督生产合规性，提交监督报告，发现违规可要求暂停生产。

• 配合方（受托方）
  
  

提供办公场地及洁净区防护用品，开放记录查阅权限；按驻厂人员要求整改，反馈进度。

• 律师建议
  
  

约定驻厂终止条件（如受托方连续 12 个月无违规），避免无限期驻厂；驻厂人员需遵守受托方保密规定，不得泄露商业秘密，同时明确其行为代表 MAH，避免因个人操作不当引发责任争议。

2. 紧急召回义务

• 义务方（MAH）
  
  

触发条件（如药品严重安全风险、监管要求召回）满足后，按风险等级启动召回；制定召回方案，通知受托方及下游客户。

• 配合方（受托方）
  
  

提供产品流向数据，配合回收并反馈进度；召回完成后配合效果评估。

• 律师建议
  
  

明确召回费用范围（运输费、客户赔偿费、销毁费等），受托方生产不合规导致的由其承担，MAH 原因（如设计缺陷、标准问题）则由 MAH 承担；留存召回通知、回收清单等证据，便于后续监管核查及费用追偿。

3. 停产 / 复产义务

• 义务方（MAH）
  
  

触发条件（监管责令、物料短缺等）满足后，非紧急情况建议提前 7 个工作日通知受托方；停产期间协调解决问题，审核复产申请。

• 配合方（受托方）：
  
  

按 MAH 指令处理在制品（封存或销毁）；复产前完成设备验证、人员培训，提交申请；复产初期加强检验（前 3 批次增加取样比例），每日反馈结果。

• 律师建议
  
  

停产期间约定设备维护要求，避免因维护不当导致设备损坏；复产验证需重点关注无菌性、工艺稳定性，确保复产产品质量与停产前一致，相关验证记录需经 MAH 确认后归档。

结语
药品委托生产质量协议的义务安排，需以 “MAH 主体责任不可转移、受托方执行责任不可减免” 为核心，严格对标最新监管要求，将法定标准转化为协议中的具体动作。从律师合规视角看，协议条款需避免模糊表述，明确 “义务方动作 - 配合方协助 - 责任划分”，同时预判潜在风险（如变更异议、召回费用）并提前约定解决方案。

双方制定协议时，需结合药品风险等级（疫苗、注射剂等需强化条款刚性），逐条核对监管要求，结合实际对有关义务的执行期限和配合期限作出明确约定。履行过程中需留存执行记录，定期开展合规自查，最终实现药品质量安全与合作风险防控的双重目标。

因监管要求日新月异，实务情况千变万化，因而质量协议的条款安排仍需“一案一议”。本文不构成对任何具体案件的专业咨询意见，仅供参考。

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慎言111

跨界的标杆，不得不“滔滔江水”。。。

18359393331

为什么受托放不得参与审计，我们规定如有必要受托方协助进行现场审计

郑海清律师

18359393331 发表于 2025-10-13 08:49
为什么受托放不得参与审计，我们规定如有必要受托方协助进行现场审计

你们受托方参与审计是参与到什么程度？