7年105家Biotech变迁史 小公司的最终归宿在何处？

如果要为生物科技公司设定评价体系，相信创新会是永恒的指标。

FierceBiotech每年都以创新的技术为标准发布Fierce 15榜单，评选拥有年度突破性并可能对改变此后游戏规则产生革命性技术的公司。“创新是我们关心的唯一标准”，FierceBiotech编辑如此写道。

我们回顾了2016年至今的Fierce15榜单105家企业（其中两家中国公司），当年哪些技术依旧“生猛”，又有哪些技术改变了游戏规则？研发这些创技术的公司今天是否依旧坚挺？又有哪些企业聚光灯脱颖而出？

01 技术转变：从CGT到mRNA再到AI

这7年的榜单很好地展现了生物医药行业中前沿技术热点的变迁，从细胞与基因疗法（Cell and Gene Therapy，CGT）到mRNA再到AI（人工智能），热点事件带动技术领域发展，使得这些技术领域在资本市场“忽冷忽热”，时常经历被热捧和被质疑。不过，小分子和抗体等创新药却是一直稳定输出。

在细胞与基因疗法领域中，2016年上榜公司AveXis的发展或许最令人意外。从“当红炸子鸡”到“面目全非”，AveXis体验了Biotech公司们最期待和最不想看到的两个“极端”过程。

AveXis原本是一家专注于罕见病基因疗法的公司，其重要资产是治疗脊髓性肌萎缩症（SMA)的基因疗法AVXS-101，也就是后来大名鼎鼎的全球最贵药物Zolgensma^®。

2018年4月，诺华斥资87亿美元收购了AveXis，外界的目光也随之落到AveXis和其所在的基因疗法领域上。2019年5月，Zolgensma^®获FDA批准上市，定价212.5万美元/针，直到现在它也是全球最贵药物，而诺华也因此获得了“增速新引擎”。2021年上半年，Zolgensma^®销售额达到6.34亿美元，同比增长为69%，成为诺华销售TOP20品种的“增速冠军”。

研发的药物能顺利上市，定价高但有市场，可以说Zolgensma^®实现了很多Biotech公司期待的梦想。不过，实现梦想的代价是公司被收购，创始团队从融合到被拆分、被裁员。

在Zolgensma^®获批不久后，FDA指出该药物的临床数据被操控，而诺华则表示是AveXis的高管所为，并开除了AveXis的首席科学官Brian Kaspar和研发高级副总Allan Kaspar。

2020年9月，AveXis被更名为诺华基因疗法，而总裁Dave Lennon离开了公司，转身去了一家Biotech公司。在Dave Lennon离开后，他之前领导的部门被拆分了，相关人员被裁员或被整合到诺华的其他部门中。这一次的重组导致近150名员工失去工作。

随着被收购，创始团队离开诺华，名字被改，部门被拆分，AveXis也不复存在了。而这条路或许也是很多Biotech公司的命运。

在抗体领域，靶点创新一直是创新药公司孜孜不倦的追求。2020年9月，天境生物与艾伯维就在研CD47单抗lemzoparlimab（TJC4）和潜在项目达成近30亿美元的合作。这一消息也让业界的目光开始关注到CD47这个靶点。

而在2016年的榜单中，有一家叫做Forty Seven（47）的公司赫然在列。这家公司专注于以CD47通路为目标，开发治疗肿瘤的新疗法。该公司最重要的资产是靶向CD47 的单抗Magrolimab，而吉利德也为了这款药在2020年3月以49亿美元收购了Forty Seven。今年1月，因Magrolimab与阿扎胞苷的联合治疗研究中出现疑似意外严重不良反应事件，吉利德暂停了Magrolimab的部分试验。而这款药的未来和Forty Seven一样，都未可知。

新冠疫情的出现，让mRNA平台从小众技术变成了全球皆知的热词。与mRNA有关的技术和公司也成了近两年资本市场追捧的对象。相比在mRNA疫苗“战役”中一炮而响的Moderna和BioNTech，在2020年Fierce 15榜单上的CureVac则没有那么吸睛。

从轰轰烈烈加入新冠疫苗研发战斗，到宣布放弃研发，CureVac用了不到一年的时间。其股价从120.43美元/股跌到16.71美元/股，用的时间更少。而其未来将举步维艰，被收购，还是会绝地反击，还要看其技术平台实力如何。

刚刚过去的2021年，给生命科学领域带来刺激的事件，绝对少不了AI对于蛋白质结构的预测。这也是AI在生命科学领域探索中的一次重要里程碑事件，而此事件也让AI制药看起来更有希望了。在2021年和2022年的Fierce 15榜单上，AI类公司近乎大爆发，上榜者众多，这也意味着AI在生命科学领域的力量正在被看见和挖掘。

除了在风口上的细胞与基因疗法、mRNA药物和AI技术，红细胞疗法、肠道微生物疗法、脑-肠轴研究、合成致死靶点等研究和技术的发展也在不断推进中。

从2016~2022年Fierce 15榜单走势看，未来，更加精细的技术领域的诞生和合作将会越来越多，这也意味着交叉学科人才需求将越来越大。

02 吸金能力：越来越快的IPO、越来越多的合作

创新的技术为这些“生猛”的创新生物技术也给这些公司吸引来众多资本追捧者。过去几年的一个突出特征是，凭借着创新带来的独有魅力，初创生物技术公司正以“创纪录”的态势从资本市场手中获得资金。

其中一个指标便是首次公开募股公司的数量比例和速度。五年前入选Fierce 15榜单的的所有公司均成功实现了IPO，2017年和2018年的榜单完成有超过一半的生物技术公司完成了首次公开募股。与2016年上榜公司从创立到上市平均需要花费6年不同，2020年之后完成上市的上榜公司却只需要2~3年。另一个数据是，2016年到2022年榜单中实现上市的全部40家公司中有75%的公司是在2020年之后完成IPO的。

2016年榜单中的Orchard Therapeutics，聚焦于自体造血干细胞基因疗法治疗罕见病，2018年在创立两年多后成功纳斯达克上市，融资金额超过2亿美元。而同样致力于为治疗严重的遗传疾病和罕见疾病基因疗法，成立时间更早的“前辈”蓝鸟科技上市融资花费了12年。2018年上市融资的同一年，Orchard还以19.9%的股份作为交换收购了GSK的罕见疾病基因治疗产品。

2020年之后实现上市的创新生物科技公司除了数量越来越多，速度越来越快之外，IPO吸金的体量也比以往更多更大。根据BioPharma Dive 的数据，2020年到2021年期间通过IPO能够募集到5000万美元以上的生物科技公司的数量达到149家，之前两年的数字仅有83家。而这149家公司从公开市场共募集的近300亿美元，更是达到了2018年和2019年总和的三倍。

除此之外，创新生物科技公司也能够以比以往更快的速度，在更早的阶段登陆公开市场。据BioPharma Dive 统计，2020年到2021年期间通过IPO募集5000万美元以上的近150家生物科技公司中，有近三分之二其产品在上市时仍处在临床前或I期早期临床阶段，“这一比例远高于往年。”

这也迫使Fierce从2021年开始不得不改变榜单规则，不再将仅仅关注IPO前公司的生猛创新，“如此多的处于早期阶段和临床前阶段的公司正乘着生命科学的乐观浪潮涌向华尔街。”不过，2021年下半年生物科技创新开始在全球公开市场遭到冷遇，就又是另一个故事了。

创新技术的吸引力还不仅局限在公开资本市场，新兴创新生物科技公司也是大型制药公司收购的理想标的。2021年底高盛公布的生物制药板块最新潜在并购名单中多家Fierce 15榜单企业都位列。

2021年8月，拜耳宣布以15亿美元预付款和5亿美元里程金收购Vividion Therapeutics。Vividion成立于2014年，致力于开发“不可成药”的小分子药物。拜耳表示，希望通过此次收购借助Vividion尖端的化学蛋白质组学平台加强拜耳的药物发现能力，将拜耳的影响力扩大到新的模式。

被收购当然是不错的选择，不过在抵达IPO之前各种方式的合作才是创新生物科技公司更多的选择，通过让渡未来的一部分换取足够的时间和资源来实现对创新技术和公司的验证和以及重要的现金来源。

2019年3月,入选2017年Fierce 15榜单的基因疗法新锐公司Vivet Therapeutics 宣布出让15%的股权给巨头辉瑞，并与其共同开发开发治疗威尔逊病的基因疗法VTX-801，而辉瑞为此支付了6.3亿美元。收购时VTX-801尚处在临床前阶段，到2021年VTX-801已被美国FDA和欧盟EMA授予孤儿药资格，并在美国获得了快速通道资格。

积极与这些创新技术公司合作的对手中也有中国公司的身影。2020年11月，思路迪从Aravive公司获得了AXL抑制剂3D-229在大中华区肿瘤领域的独家开发和商业化权利，总价2.19亿美元。Aravive Biologics上榜2017年Fierce 15榜单，专注于开发靶向GAS6-AXL信号通路疗法,用于严重类型的癌症和某些纤维化疾病的治疗。这场交易也让思路迪拥有了国内首个申报临床的AXL抑制剂。2022年Aravive还与药明生物签署战略合作协议药明的技术平台开发高亲和力双特异性抗体用于治疗癌症及纤维化疾病。

根据德勤2021年最新发布的医药创新报告显示，从2018年开始生物制药企业的后期管线中来自外部的比例越来越高，生物制药公司需求与其他（通常是更小的）参与者进行合作来扩大其创新管线。越来越多的创新生物科技公司参与到合作中去，也是驱动生物制药行业增长的重要动力。

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