比mRNA新冠疫苗更安全的疫苗在美获批 这家药企30年来第一次有了商业化产品
方澍晨丨撰文
又一丨编辑
如果不出意外，FDA很快会批准第四款新冠疫苗在美接种。
这款疫苗的研发者是诺瓦瓦克斯（Novavax ）公司，总部位于美国马里兰州。
2022年6月7日，FDA的专家委员会花了一天时间开会，讨论它的安全性和有效性数据，最后以 21 ：0 的投票结果（1票弃权），建议授权该疫苗在美国使用。
不过，FDA的相关讨论，听起来有几分尴尬。
这家公司交上来的“申请书”，数据十分好看——有效率为 90%。不过，该试验是在2020年12月至2021年9月期间进行的。
“这项研究是在很久以前进行的，累积的病例不是在奥密克戎流行期间。”FDA 疫苗研究部门的 Lucia Lee 在向委员会介绍时说。
委员会成员、《新英格兰医学杂志》主编 Eric Rubin 表示，这些数据与辉瑞和 Moderna 疫苗的很像，符合FDA在2020年12月对那两款疫苗授权的相同标准。
那两款疫苗，再加上随后的强生疫苗，上市一年多以来，覆盖了美国的大部分人口。
不过，他对该公司没有提供对奥密克戎有效性的数据感到失望。“我们正在研究对不再存在的菌株的功效。”他说。
然而，FDA专家委员会最终还是通过了这款疫苗。按照惯例，FDA会在几天内正式批准。
为什么在疫苗覆盖率已相当高的现在，美国仍然会批准一款针对原始株的新冠疫苗？
一大原因是：这款疫苗使用的是相对传统的重组蛋白技术，安全性已经多年验证。它的上市，可以提高对mRNA疫苗仍有疑虑的民众的接种率。
二级市场的反应多少显示了公众的预期：投票结果公布后，该公司股票盘后价格暴涨20%。
不过第二天，Moderna公布了其二价新冠疫苗的最新临床试验数据，这款疫苗同时针对原始毒株和奥密克戎。将此作为加强针的人群，对奥密克戎的中和抗体水平是接种原始疫苗加强针的人的1.75倍。
Novavax的股价应声而回落。
这些天，这家公司的股价一直在50美元左右徘徊。而在2021年年初，因新冠疫苗三期试验数据极佳，它曾与辉瑞-BioNTech和Moderna公司并肩而立，享受万众瞩目的荣光，股价一度超过330美元。
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曾被寄予厚望
“上周，我们的（三期临床）试验在美国和墨西哥完成了3万受试者的招募，预计很快就会有结果，也许是第二季度的开始。不久以后，我们将在美国申请EUA 或紧急使用授权。”2021年2月24日，Novavax研发总裁 Gregory Glenn接受《华盛顿邮报》采访时说。
图：Glenn在2021年初对媒体介绍这款疫苗
当时，辉瑞-BioNTech、Moderna疫苗已得到FDA紧急批准，强生疫苗也在获批前的最后阶段。不过，三期试验还未完成的Novavax仍然是万众瞩目的明星公司。
他详细介绍了Novavax疫苗的原理，决定重组蛋白疫苗效力的关键，在于蛋白和佐剂。这家公司在这两方面都有“独门绝技”。
它制造蛋白质的方式，来自其高级副总裁兼首席科学家 Gale E. Smith在1987年的研究结果：使用飞蛾细胞，而非常见的鸡胚。具体方法是：通过基因改造技术将新冠病毒的刺突蛋白插入一种杆状病毒中，让它感染飞蛾细胞，刺激细胞中病毒刺突蛋白的生产，最后再利用这些纳米颗粒的刺突蛋白作为抗原来生产疫苗。
它使用了一款名为Matrix-M的特殊佐剂，更是极大地增加了疫苗防护力。这种佐剂是它在2013年通过收购一家北欧公司得来。其中重要成分QS-21能同时刺激细胞免疫和体液免疫，GSK曾将其用于带状疱疹疫苗“欣安立适”，获得非常好的效果。
他还强调了自家公司疫苗的好处：与mRNA技术不同，重组蛋白技术已有长达20年的历史，副作用比mRNA疫苗小；正常冷链即可，不需超低温保存，有助于在最贫穷的国家分发。
当时，美国媒体和公众都对这款疫苗报以极大的期待。主流媒体指出：可能需要不止一种疫苗来终结新冠大流行，辉瑞-BioNTech、Moderna承诺的第一批疫苗只能覆盖1亿人。
而且，在当时，大量民众对mRNA这种新技术的安全性有很大疑虑，Novavax这款使用已经验证技术的疫苗让他们更有安全感。
《科学》杂志则详细报道了这款疫苗的详细情况，并引用专家评论说，第一个被批准的疫苗不一定是最好的，率先进入市场并不重要。
那段时间，Novavax公司享受着成立以来从未有过的荣光。
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成立30多年，从未有产品商业化经验
在新冠暴发之前，Novavax公司刚承受了巨大失败，甚至面临生存威胁：到2019年，这家成立于1987年的疫苗企业仍无一款产品商业化。
那年，一场临床试验的失败，更让其股价跌到1美元以下，面临纳斯达克退市威胁。为节省资金，这家公司出售了两家制造工厂并大量裁员。
到2020年初，这家只剩166名雇员的公司正迎来第一次商业化的曙光，不过并未引起业界注意：它的四价流感疫苗NanoFlu 被FDA授予快速通道认定，进入三期试验，并在2020年3月完成。
“（不过）没有人关心，因为新冠海啸正在逼近。”研发总裁Gregory Glenn后来回忆。
2020年1月10日，新冠病毒基因组序列公布，这让 Glenn看到了又一次机会。
这家公司已失去了许多机会。Glenn和同事们曾花了数年时间开发重组蛋白疫苗，其中不乏冠状病毒，积累了大量经验。
经过近20天的等待，他们终于拿到了毒株，开始“ 以疯狂的速度”工作。
2020年7月，Novavax入围美国为促进新冠疫苗研发设立的“Warp Speed”计划。同样入围的大多是辉瑞、强生子公司杨森、默沙东和阿斯利康这样的大药企，也包括Moderna这样的Biotech。Novavax获得了16亿美元资金，比Moderna还要多。根据协议，Novavax需要在2020年末交付1亿剂新冠疫苗。
一些专家认为，Novavax公司的技术使其具有优势。
有专家团队在《科学》杂志上发表了论文，表示对这家公司制造的抗原引起的强烈免疫反应印象深刻，认为这是一个好产品。
“全民需要不同类型的疫苗，确保每个人对这致命的疾病都具备抗体。”美国国家卫生研究所所长柯林斯曾表示。
2021年6月，Glenn宣布了三期试验的漂亮数据，并表示：“我们预期第3季度在英国、美国和欧洲提出使用授权申请。”
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为何一再延迟？
不过，这一预期一再推迟。
采用重组蛋白这种传统路线，制造疫苗的速度固然不如mRNA技术快，但Novavax慢得格外突出。在它还在做三期试验时，采用同样技术路线的中国疫苗智飞龙科马已开始接种。
问题之一，可能在管理模式。
“Novavax 没有商业化的经验。”中国一家主打重组蛋白疫苗的企业创始人评论，“在商业化过程当中，从供应链的管理到生产规模的放大，都遇到了不少问题。”
之前，《科学》杂志曾报道，有Novavax 的离职员工在网上评判该公司“想法很好，但管理不行”。
另一个重大问题，是原料不足。
当时，全世界都在抢疫苗原料，甚至一次性的生物反应过滤槽、无菌塑胶专用袋等常见材料的供应商，都被来自全世界多家疫苗企业的订单淹没了。
常见材料已需要“抢”，而特殊材料，是更大的难题。
这款疫苗的良好效果，很大程度来自于一种罕见的新型佐剂。这款佐剂的主要成分，提取自智利的稀有树种“皂皮树”的皮，且最好是树龄10年。要生产出数以亿计的新冠疫苗，需要砍掉大量的皂皮树。而智利政府在大力保护这种资源，对其出口进行严格限制。
图：这款疫苗特殊佐剂的重要原材料来源：智利的一种皂皮树。
为此，Novavax团队又花了不少时间，开发更先进的修剪和提取技术，力图从这些树皮中得到最多的原料。
生产线也是一个问题。在疫情开始前一年，Novavax刚刚售出自己原有的制造工厂，一切要从头开始。几经努力之下，它与数个国家的制造商建立了合作，其中最大的是知名疫苗制造商印度血清研究所，后者建造了一家专门生产 Novavax 疫苗的工厂。2021年年初，Glenn宣称这个工厂每年可以生产 20 亿剂。
此外，有业内人士分析，大规模生产时使用的设备，可能与实验室小规模制备时完全不同，工艺参数因此会产生较大变化，这会对团队提出了很高的要求。
2021年8月，因制造过程出现瑕疵，测试疫苗纯度的方法也不符标准，这家公司被FDA要求通过严格的流程审查，否则停产。FDA要求它改善品质管理和检验流程，以确保每批疫苗的效果都达到相同强度，与数据承诺的不能有出入。
多种因素之下，这家公司不得不一再推迟这款疫苗申请上市的日期。
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下一步空间何在？
到2021年年底，Novavax 终于解决了各种问题，成为WHO紧急使用清单上第10款疫苗。
半年来，欧盟、英国、加拿大、日本、韩国、新加坡、澳大利亚、新西兰……全球多个国家和地区都已开始接种这款疫苗。
最后，万众瞩目的，也是最关键的一个风向标，是美国FDA的态度。
这是一场漫长的等待。今年年初，这款疫苗上市的申请已递到FDA，而预期通过的时间一再推迟：2月，4月，直到6月召开这场专家讨论会。
在等待FDA批准的这半年，世界又发生了很多变化。
奥密克戎毒株席卷全球，它带来的健康威胁比之前的毒株更小。因此，多个国家在经历了一场疫情高峰期之后，陆续开始推动社会恢复常态。同时，多个国家的两针、三针接种率已相当高，甚至一部分群体已注射了第四针。
就连去年在全球都非常抢手的mRNA疫苗，也面临着无处可送的处境。
“我们通过华盛顿的大使馆联系其他国家政府，但没人想要。很遗憾地说，我正在把3000万剂疫苗扔进垃圾桶。” Moderna公司首席执行官在2022年5月底举办的世界经济论坛上表示。
在终于到来的专家讨论会上，FDA 方面提出：Novavax 的疫苗可能与心肌炎、心包炎的风险有关，就像辉瑞和 Moderna 的疫苗一样。
Novavax 公司的首席安全官则指出，现有临床证据不足以建立整体因果关系，同时他们也在进一步监测相关数据。
委员会最终得出的结论是，这款疫苗的好处大于风险。
FDA在这个时候，还会批准新的新冠疫苗，一定程度是考虑到，重组蛋白这种传统路线的疫苗，仍然能让对mRNA等新技术有疑虑的人愿意接种。
在2022年6月，这款迟来的疫苗终于即将获得FDA审批。接下来的问题是：留给它的空间还有多大？在Moderna针对原始毒株和奥密克戎毒株的二价新冠疫苗离上市不远的时刻，这个问题更值得思考。
这家成立30多年，才第一次有了商业化产品的疫苗公司，正在准备的下一个产品是：将已获得成功试验数据的四价流感疫苗NanoFlu与这款疫苗结合起来，同时预防流感与新冠。
另外，它针对Omicron毒株的疫苗的III期试验，预计将在2022年下半年取得初步的结果。而到那时，市场又会有什么变化？
瞬息万变的市场环境和竞争对手，投入极大、失败率极高但动一发牵全身的临床试验，是所有医药企业共同面对的永恒难题。
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