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园区招商笔记||单抗研发趋势及项目考察要点

2021-05-21 09:38 发布者：论坛蒲友来源：火石创造

单抗药物，是近年国内生物医药研发热点，也是国内生物医药产业园区热衷的招商引资项目。本文通过对单抗的发展历史及研发趋势的分析，针对单抗产业项目招商，提炼出5个考察要点，并辅以案例剖析。主要内容如下：

一、单克隆抗体概述

二、研发和商业阶段总体分布、TOP10主要国家/地区

三、技术和种类、靶点和作用机制

四、已上市产品市场份额：销售10亿美元以上的产品、商业化交易金额TOP10

五、单抗产业项目招商考察要点及案例

01单克隆抗体概述

首先，什么是单克隆抗体？

单克隆抗体就是由单个B淋巴细胞克隆分泌产生的专有的、针对一种抗原决定簇的抗体，简称：单抗。其特点是：理化性质高度专一、生物活性单一、与抗原结合特异性强。

在没有单抗之前，我们人类在面临肿瘤、自身免疫疾病的挑战时，几乎束手无策。

现在好了，有了单抗，我们就有希望。

那么，单抗是怎么迎战的呢？

我们看一下下面这段短片《单克隆抗体的免疫战争》：

动画视频来源：NATURE这么强大单抗，是怎么来的呢？对于其发展，主要经历三个历史阶段：

1950-1970年代：播种期主要表现为：免疫系统的发育和控制特异性的理论：抗体形成“天然”选择学说、抗体多样性发生学说、免疫系统网络学说。1975年，单克隆抗体杂交瘤技术出现。

1980-1990年代：成熟期1985年：噬菌体展示技术1986年：首个鼠源性单抗药上市（OKT3）1990年代：免疫检查点疗法1992年：发现PD-11996年：发现CTLA-41999年：发现PD-L11997年后：恒定区人源化（嵌合抗体）→可变区人源化抗体→全人源抗体。

2000年后：收获期2002年：首个全人源化单抗药上市（修美乐，药王）2011年：首个CTLA-4单抗药上市（Ipilimumab）2014年：首个PD-1单抗药上市（O 药、K 药）2017年：首个PD-L1单抗药上市（ I 药）

其关键历程，整理如下图：

02研发和商业阶段分布、TOP10主要国家/地区

纵观全球单抗的研发情况，发现阶段1800多个药物，临床阶段有1100多个，而上市阶段仅有180多个，研发后劲很足：

而我们国家的单抗研发情况又是如何呢？

下图可以看到，咱们国家在研的单抗药物数量全球排名第二，仅次于美国。但已上市的不超过10个，亟需加快上市进程，是急起直追的时代：

03技术和种类、靶点和作用机制

近年生物医药特别是单抗的开发热点，基本都是全人源单抗，并往新型单抗拓展，鼠源性单抗因为有副反应、代谢快等缺点，已基本退市：

而目前单抗分离筛选技术，主要是杂交瘤技术、噬菌体展示技术两种。发明前者的科学家们获得了1984年诺贝尔奖，发明后者的科学家们则获得了2018年诺奖。

对于噬菌体展示技术的原理，国防科技大学的吴文健教授有过精彩的介绍，具体读者可参考上图漫画所示。以上是技术的情况，至于靶点，以下就近些年的热门靶点，以及市场销售TOP10产品对应的靶点，进行整理汇总：

04已上市产品市场份额

销售10亿美元以上的产品、商业化交易金额TOP10

药王修美乐，仍保持药王地位，但K药、O药等后来者居上，在未来几年极有可能取代修美乐，成为新一代“药王”：

单抗项目的商业化交易亦非常活跃，大多数其研发状态还在发现阶段就产生了交易，背后反映的是跨国药企和资本大鳄的刀光剑影：

05单抗产业项目招商考察要点及案例

了解了单抗的研发历史和发展趋势，生物医药产业园园区在引进此类项目时，建议从研发趋势以及市场的角度，就以下五个要点对单抗产业项目进行考察：1.有无开拓新靶点PD-1/PD-L1的发现，导致了肿瘤类单克隆抗体药物市场迅速壮大；而人类后基因组学及代谢组学的发展，则会导致单抗药物新靶点被发现的几率增大和研究水平的提升，从而最终使得我们单抗药物种类增加。

上文提到一些热门靶点，国内很多企业都是跟随状态，出现同一靶点有接近100家企业在研发的盲目跟风现象，招商时对这类跟风项目要格外小心。对于一些靶点项目，比如国外近年热门靶点Raf、MEK、JAK等，可以考虑重点考察。

PD-1，PD-L1，是近年最hit的靶点，很经典的案例。目前在国内上市的共有8个产品，其中仅有信达生物的信迪利单抗进入2019年国家医保目录：

关于PD-1，PD-L1的作用机理，四个字：棒打鸳鸯。下面的图文为繁体字，应为港澳台地区的参考材料，可以帮助理解。

PD-1，PD-L1的发现，源于免疫检查点抑制剂疗法。对此，华人科学家陈列平先生做出了杰出贡献：

2.有无拓展新适应症单一适应症针对的患者群体有限，随着基础研究的深入、临床试验的突破等，单抗药物对恶性肿瘤和自身免疫疾病以外其他领域的渗透也会增加，从而使得药物竞争力和市场空间提升。比如：治疗传染性、神经性疾病和心血管疾病。而罕见病、临床急需用药等相对冷门项目可能更易成功。

冷门领域，如临床急需的罕见病等单抗药物更易更快获批上市。

3.有无开发新用药方案临床上部分药物联合使用表现的疗效显著强于单一药物，通过开发新的用药方案，使得药物使用频率和适用范围增加。在开发新用药方案方面，罗氏的抗-抗联用（帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶联合多西他赛治疗HER2阳性晚期乳腺癌），是经典案例：

4. 有无广阔市场前景PD-1/PD-L1药物已是非常热的了，要关注。此外，我们更需要关注的是：小分子抗体、抗体Fc融合蛋白药物、多特异性抗体（双抗）、抗体-小分子药物偶联药物（ADCs）等新型单抗。比如：研发双抗的企业，有中山的康方；研发ADC的企业，国内有山东的荣昌，国外如日本第一三共（其研发的ADC生物“导弹”，号称8个“弹头”）。关于小分子抗体、融合蛋白等新型单抗的研发，在眼科领域争霸激烈，其中国内上市的有三款：雷珠单抗（罗氏+诺华）、阿柏西普（拜耳+再生元）、康柏西普（康弘药业）。在研的除了罗氏、诺华，国内还有百奥泰生物、复宏汉霖等企业。

抗体融合蛋白是一种生物导弹，还有一种威力强大的生物导弹是ADCs（抗体小分子药物偶联药物）。其原理可参考下面的片子：

5.有无分离筛选新技术如使用噬菌体、酵母和核糖体展示技术、免疫转基因动物、记忆性B细胞等。艾伯维的“修美乐”，雄踞药王地位多年，是应用新技术致胜市场的极佳案例。修美乐是基于噬菌体展示技术研发的，全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子ɑ（TNF-ɑ）单克隆抗体。

2018年全球销售199.36亿美元。近七八年一直保持市场销售NO.1的地位，随着专利过期（据说在2022-2023才有真正影响），而在我国国内陆续出现竞争者。不过，2019年底，修美乐通过国家谈判进入医保目录，价格原来一支7600原元降到1290元。这招狠，采用以大幅降价换取销量占据市场份额的策略（以价换量）。