努力四年终进医保，礼来、恒瑞、齐鲁等竞品虎视眈眈，辉瑞50亿级肿瘤药错失生存黄金期，还能“续命”吗？

风再起时，物是“药”非。

一款50亿美元级重磅药物，奈何上市后仅短短几年时间，似乎即将上演一场极富戏剧性的博弈。

新冠产品助力辉瑞成为首个年销售额规模超千亿美元的制药巨头之时，其光辉也掩盖了旗下抗肿瘤等领域的药物。其中，2019至2021年连续三年均在辉瑞全球销售额TOP3之列的CDK4/6抑制剂哌柏西利，2022年仍是辉瑞营收超50亿美元的重磅药物，剔除新冠疫苗Comirnaty和口服药Paxlovid，哌柏西利2022年第四季度仍为辉瑞贡献了排名第三的营收。

作为内分泌治疗进入靶向时代后全球首款上市的CDK4/6抑制剂，哌柏西利的出现，具有划时代意义。2015年获FDA批准上市后，该药便揽金7.23亿美元，此后占据了较大的市场份额。尤在2020年，哌柏西利销售额突破50亿美元（53.92）大关。

然而，近年来哌柏西利销售额在全球市场增速放缓，2022年更是同比下降了6%。“爬坡困难”的同时，其进入中国市场后的道路更是颇为坎坷。

2023年1月10日，哌柏西利中国化合物专利到期，而在此之后公布的2022年国家医保目录调整结果中有哌柏西利的身影。但这并非惊喜，事实上自哌柏西利2018年在中国上市以来，四次“闯关”医保，前三次皆未成功，相反晚上市的同类药物阿贝西利快速抢得纳入医保先机，目前也还在医保协议期；与哌柏西利同进医保的CDK4/6抑制剂，还有恒瑞的达尔西利。另外，同为CDK4/6抑制剂的诺华琥珀酸瑞波西利片也于近日获批上市，用于晚期一线绝经前乳腺癌的治疗。此外值得关注的是，仿制药企早已虎视眈眈，该药在国内的过评企业已超过4家，很可能会集采“盯上”。

一款药品从立项研发到上市，要经历千难万险，唯有延续其生命周期，才可得到更多回报。但上市还不到10年时间，哌柏西利的光芒开始消退。作为全球FIC药物的代表，哌柏西利在中国市场还有多大的发挥空间？近年来，在监管政策利好的大背景下，创新药研发井喷，但从仿制药到创新药的转变路上，如何延续原研药的全生命周期，这还是个问题。而在这一点上，哌柏西利似乎有点“跌跌撞撞、不知所措”。

连续三年止步医保门外，辉瑞失策在哪？

哌柏西利与阿贝西利在中国市场中的“较量”，已持续多年。

2020年12月，CDK4/6抑制剂阿贝西利片进入中国市场，二者在中国市场的“博弈”与“策略”，也由此开始。时间很是微妙，在这一消息还在热传的时段，辉瑞首次宣布主动将哌柏西利降价，价格从29799元/瓶将至13667元/瓶，降幅达到54%。

哌柏西利作为国内首款CDK4/6抑制剂，按理说占有先发优势，但率先冲进医保大门的，却不是哌柏西利。2019年至2021年，连续三年，哌柏西利皆止步于医保谈判终点线之外。反而是阿贝西利，2020年获批上市，2021年便一举进入医保。

哌柏西利究竟在哪一步“失算”了？

从2021年和2022年公布的药品申报医保材料中，E药经理人捕捉到了一些信息，或许能解释这个疑惑。

2021年，作为独家品种的阿贝西利，在药品申报材料中选定的参照药品正是“对手”哌柏西利，这也是阿贝西利在全球申请医保的常用参照药。如果按照双方“纠缠”的剧本来看，哌柏西利的参照药物也该是竞品阿贝西利，但故事却并未按此发展。

同年，哌柏西利选择的参照药却是氟维司群（Faslodex），一款目录内价格相对较低的内分泌药物。氟维司群是目录内与其同治疗领域且临床应用最广泛的内分泌治疗药物，早在2017年便进入到医保，经报销之后，该需要自费的部分最低不足千元。

两家企业所选定的参照药物有着明显的差异。对此，有医保专家告诉E药经理人，“与不同的对照药物相比，经济学评价的结果也会有差异，对照方案的选择也很关键。”

这也就涉及到了药物经济学评价中谈判底价的测算问题。据前述医保专家介绍，2019年4月，国家医保局提出对同类药品按照药物经济学原则进行比较，优先选择有充分证据证明其临床必需、安全有效、价格合理的品种，通过遴选参照药物，测算评估药物与参照药物的增量成本效果比，精准评估成本效益，以对其能否纳入医保做出科学决策。

一位熟悉药物经济学评价的行业专家在接受E药经理人采访时表示，每一轮谈判进行之前，医保局会组织相关的药物经济学专家，分别对谈判的药品进行多方位多步骤的测算，包括竞品价，国际最低价，适用范围，对医保基金影响程度，与竞品的疗效比较等。“竞品的价格、疗效对谈判药品均有一定的影响，同时，医保方要考虑到药物疗效是否确切，性价比在哪里。从药品的作用机制来看，CDK4/6抑制剂通过靶向抑制CDK4/6，阻止细胞周期蛋白D1蛋白发挥作用，阻滞细胞周期，靶向抑制肿瘤细胞增殖，故CDK4/6抑制剂并非严格意义上的内分泌治疗药物，而是辅助内分泌治疗药物的靶向药物。”

由此来看，相较于哌柏西利，阿贝西利以同类哌柏西利为参照药物，其存在的增量价值或会相对凸显。可以说，参照药物的选定在一定出程度上会影响谈判药品的成绩。

有意思的是，到了2022年，已经折戟三年的哌柏西利，将参照药物变成了阿贝西利。当然，阿贝西利如今已是目录内同属一作用机制的产品。

哌柏西利与阿贝西利的差异性并非仅体现在药品申报材料中参照药物的选定。

如在适应证上的拓展方面，阿贝西利不仅同哌柏西利一样，适用于激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗，还表明与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者，也是中国市场首个、且目前唯一的被批准用于早期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。

另外，2021年，哌柏西利上市后对照药品包括“氟维司群”（证明联合该药疗效优于单药）和“哌柏西利+来曲唑”，来曲唑也是一款在中国上市20多年的内分泌治疗药物。而阿贝西利上市后一项试验对照药品是派柏西利和另一CDK4/6抑制剂瑞波西利（Ribociclib），该研究比较了3种同一作用机制的药物在34种不同亚型乳腺癌细胞系的剂量-反应曲线，并计算肿瘤增殖水平(GR)，其中相较于后两者，阿贝西利不仅能有效抑制肿瘤细胞增殖，并且能诱导乳腺癌细胞死亡。此外，在给药方式上，阿贝西利的剂型为片剂，较哌柏西利的胶囊剂更好吞服，30℃以下贮存，无须冷链，药品管理、转运、相对化疗药物使用更为简便。

总的来看，在参照药物选择、新适应证拓展速度、新剂型呈现速度等方面，哌柏西利似乎有些失策，而迟到三年的进医保，又与其专利到期相撞，同一擂台上早已有各方“势力”蹲守。

竞品危机四伏，该如何“续命”

在HR+/HER2-晚期治疗乳腺癌领域，CDK4/6抑制剂的出现大大影响了其治疗格局，其热度并不亚于PD-1、ADC、EGFR、ALK等重要靶向药物，如今，哌柏西利所在的CDK4/6抑制剂市场，已经有了变成红海的“潜质”。

在全球市场上，目前已上市的同类CDK4/6抑制剂药物除了哌柏西利，还有诺华的瑞波西利，礼来阿贝西利，先声曲拉西利和恒瑞达尔西利等。

目前，阿贝西利已纳入医保乙类，患者可根据病情看医保规定是否符合报销（晚期患者：门特报销，每月费用约为852元；早期患者：穗岁康或惠民宝可以报销）。

早早进入医保后，阿贝西利在政策的扶持和自身适应证拓展下，还将继续享受药品进院的红利，吸纳更多患者，进一步开拓市场，其全球销售额也在近两年来快速增长。财报数据显示，2022年第三季度，礼来销售额的增长主要由度拉糖肽、依奇珠单抗、恩格列净和阿贝西利等产品推动。2019年至2021年，阿贝西利销售额分别为5.8亿美元、9.13亿美元和13.5亿美元。而同期，哌柏西利分别实现业绩营收49.61亿美元、53.92亿美元、以及54.3亿美元，增速放缓。

除了同作用机制的药物发起“猛攻”，仿制药也强势出场。2022 年11月15日，国家药监局受理先声药业的哌柏西利胶囊仿制药上市申请。早在2020年，齐鲁制药拿下哌柏西利胶囊首仿，2022年翰森、青峰医药旗下公司江西山香药业的哌柏西利胶囊先后获批上市。此外，国内还有先声药业、正大天晴、创诺制药、艾施特制药、道恩药业、奥赛康等药企提交哌柏西利上市申请，提交申请时间集中在2021年及2022年。

众家药企虎视眈眈的同时，哌柏西利的临床试验也不止一次失败。此前，哌柏西利联合氟维司群在3期PALOMA-3试验中未能达到改善OS的目标后，在PALLAS和PENELOPE-B 3期试验中也遭遇了失败。另外在2022年ASCO大会上，辉瑞公布了3期PALOMA-2试验的最终总生存期（OS）分析数据，但与安慰剂+来曲唑相比，哌柏西利+来曲唑一线治疗未能延长患者生命，使得该药成为了唯一一款在3期临床试验中没有获得成功OS结果的CDK4/6抑制剂。

在创新井喷的当下，原研药全生命周期的延续成为一大关注话题。从企业市场准入管理策略上看，有效药品的全生命周期管理离不开三大因素，一是专利；二是价格；三是快速准入。药品审批时间越快，新药上市时间越快，另外进入药品报销的速度越快，患者使用量上升，可以保证其利润的回收时间也越快。

从哌柏西利的发展史来看，生命周期延续的关键，与临床试验设计，适应证扩展和优化给药方式等息息相关。有行业观察家对E药经理人表示，相对于在中国目前最强劲的竞品阿贝西利，哌柏西利在以上环节上“慢了一点”。依靠数年基础研究数据的支持，哌柏西利在全球以及中国市场中都占有绝对的先发优势。但是从在全球上市到如今要思考如何在红海中的生存法则，却不到10年的时间。

如今留给专利到期的哌柏西利，已不再是那块可肆意发挥的市场空间。尤其是在中国未抢到进医保先机，又速速迎来专利到期的情况下，如何走好下一步棋，在可能触发集采的隐忧下何去何从？能否能在中国市场铭刻一段光辉岁月？这实则并不好说。

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