FDA惨遭22连问，被质疑对印度和中国的GMP检查不足

On July 18, 2023, House Energy and Commerce Committee Chair Cathy McMorris Rodgers (R-WA), Subcommittee on Health Chair Brett Guthrie (R-KY), and Subcommittee on Oversight and Investigations Chair Morgan Griffith (R-VA), on behalf of the Health and Oversight Subcommittee Republicans, sent a letter to Food and Drug Administration (FDA) Commissioner Robert Califf. The letter raises questions regarding the FDA's insufficient foreign drug inspections conducted in India and China.

2023年7月18日，众议院能源和商务委员会主席Cathy McMorris Rodgers (R-WA)、卫生小组委员会主席Brett Guthrie (R-KY)以及监督和调查小组委员会主席Morgan Griffith (R-VA)代表共和党卫生和监督小组委员会致函美国食品和药品监督管理局(FDA)专员Robert Califf。这封信对FDA在印度和中国进行的外国药品检查不足提出了质疑。

The FDA's recent decision to address shortages of critical drugs by allowing the temporary import of otherwise unapproved drugs from India and China makes having effective foreign inspection programs in those countries critical. Given that approximately 32 percent of generic drugs and 45 percent of active pharmaceutical ingredients are from these two countries, the Republicans are worried that the United States is overly reliant on sourcing from foreign manufacturers with a demonstrated pattern of repeatedly violating FDA safety regulations.

美国食品和药品监督管理局最近决定允许从印度和中国临时进口未经批准的药品，以解决关键药品的短缺问题，这使得在这些国家建立有效的外国检查项目变得至关重要。鉴于大约32%的仿制药和45%的活性药物成分来自这两个国家，共和党担心美国过度依赖外国生产商的采购，这些生产商一再违反FDA的安全规定。

Chinese and Indian manufacturers receive the most FDA Warning Letters. These violations have included: carcinogens in medicines, destroying or falsifying of data, and non-sterile manufacturing processes. The COVID-19 pandemic stopped most in-person inspections of foreign drug manufacturers from March 2020 until April 2022. In lieu of in-person inspections, the FDA resorted to alternatives and workarounds, such as remote interactive inspections of drug manufacturing facilities on a voluntary basis, according the letter. Once FDA inspections resumed, they did so at a much lower level than before the pandemic.

中国和印度生产商收到的FDA警告信最多。这些违规行为包括：药品中的致癌物、销毁或伪造数据，以及非无菌生产工艺。由于COVID-19疫情，从2020年3月到2022年4月，大部分外国制药企业的现场检查都停止了。信中说，代替亲自检查，FDA采取了替代方案和变通办法，比如在自愿的基础上对药品生产设施进行远程互动检查。一旦FDA恢复检查，他们的检查水平就比COVID-19前低得多。

One analysis found that out of approximately 2,800 foreign manufacturing facilities, the FDA inspected only 6 percent of them, with just 3 percent of Indian manufacturers being inspected. Between fiscal years (FY) 2020 and 2022, the FDA conducted only 40 inspections in China as compared to 131 inspections in FY 2019 alone.

一项分析发现，在大约2800家外国生产工厂中，FDA只检查了其中的6%，其中只有3%的印度生产商接受了检查。在2020财年至2022财年期间，FDA仅在中国进行了40次检查，而仅在2019财年就进行了131次检查。

以下内容是信函中的22个问题，因篇幅原因，只放中文翻译：

1.《护理法案》第3112(e)条赋予FDA额外的权力，要求生产商向其报告某些供应链信息。FDA在2023年5月9日给委员会的信中指出，只有44%的工厂向FDA报告了所需的数据。根据FDA的信，不合规的原料药和成品剂量工厂不成比例地位于美国境外的。FDA针对不符合《关怀法案》报告要求的外国设施采取了多少监管行动？提供一份因违规而受到处罚的所有外国设施的清单。在你们的回复中包括FDA所采取措施的详细描述。

2.FDA通过生产商遵守工厂注册和现行良好生产规范(CGMP)法规来确保药品和其他药品的质量。美国食品和药物管理局安全与创新法案(FDASIA, P.L. 112-144)包含了几项规定，使FDA更深入地了解辅料、原料药和成品的原始来源。具体来说，第703条要求药品生产商标识所有参与药品辅料生产的企业的名称和营业地点，而第711条修改了CGMP法规，要求对用于生产药品的任何原材料的生产进行监督。FDA在其最近对供应链信息的额外授权请求中指出，尽管这些和其他规定提供了此类授权，但它目前无法访问原料药和其他药物辅料的原始来源。

a. 鉴于FDASIA规定的权限，为什么FDA采取不了解原料药和药物辅料来源的立场?

b. 详细解释FDA如何处理根据第703和711条收到的信息。作为你们回复的一部分，请解释根据第703和711条收到的数据是如何通知FDA的国外检查项目和药品短缺响应工作的?

3.国防部是否就其决定独立检测其购买的仿制药的质量和安全性征求了FDA的意见？如果有，请提供与咨询相关的通讯和文件。

4.FDA是否考虑过终止预先宣布的对国外生产设施的检查？如果没有，请详细解释原因。如有，请提供该等计划的副本。

5.目前有多少FDA检查员在进行国内检查?

6.目前有多少FDA检查员在进行国外检查?在你们的答复中包括在每个国家有多少检查员在工作。

7.目前有多少职位可用于国外检查?在你的回复中包括这个空缺职位是针对哪个国家的，空缺了多长时间。

8.FDA指出，在进行外国检查方面存在积压。积压有多大？ FDA在关闭积压方面取得了什么进展？在你的回复中包括一份外国设施的完整清单。

9.在过去的10年里，每年FDA对外国工厂的检查中有百分之多少是预先宣布的，每次预先宣布的检查的准备时间是多久?

10.在过去的10年里，每年FDA对美国国内设施的检查中有百分之多少是预先宣布的，每次预先宣布的检查的提前时间是多少?

11.请详细解释为什么FDA终止了2014年至2015年在印度进行的未经宣布的检查试点项目。

12.FDA是否计划在印度恢复不事先通知的检查计划？如果没有，请详细解释原因。

13.对于在过去10年内收到警告信的在印度的外国设施，请提供一份清单，说明自警告信发出以来，这些设施中哪些进行了亲自检查，哪些进行了远程检查，或者根本没有进行检查。

14.在过去的10年里，在FDA调查员提交报告之前，有多少次在印度的外国生产商被检查并被解除警告信，从而允许该公司获得药物短缺产品或简化新药申请(ANDA)的批准？提供这些公司的清单、批准日期和已批准的产品。

15.早在2022年11月，FDA就意识到Intas制药公司在印度艾哈迈达巴德的生产工厂存在重大的、反复的质量控制失败。当时，该工厂是向美国市场供应化疗药物卡铂和顺铂的仅有的五家成品生产商之一英塔斯在2023年6月5日自愿停止了其艾哈迈达巴德工厂的运营，以应对质量控制失败。

在2023年6月9日与国会工作人员就癌症药物短缺进行的简报中，FDA表示，直到该工厂关闭运营后，它才知道该公司在印度艾哈迈达巴德的生产工厂停止运营的计划。这种沟通上的失误令人担忧，因为FDA表面上意识到该工厂持续存在的质量问题，以及英塔斯在顺铂和卡铂的重要美国市场份额，以及工厂关闭将导致这些药物供应中断。

重要的是，委员会要确切了解FDA是如何以及何时得知英塔斯公司自愿停止其艾哈迈达巴德工厂运营的计划的。详细解释并提供FDA与Intas制药公司在2023年1月至2023年6月期间就该公司在艾哈迈达巴德工厂关闭时自愿停止生产的决定进行的任何沟通的副本。

16.在中国《XXXXX》范围扩大的情况下，FDA有何计划确保在中国的检查能够继续进行?提供与中国《XXXXX》及其对FDA国外药品检验项目和药品安全的影响有关的任何分析或相关文件的副本。

17.如果检查员被XX、XX或以其他方式被阻止完成对中国药品生产设施的检查，FDA将采取什么措施?

18.是否有FDA检查员被XX、XX或以其他方式阻止完成对中国药品生产设施的检查?

19.提供FDA和中国之间关于从2020年1月至今对中国药品生产设施进行现场检查的所有通信的副本。

20.FDA是否计划在中国开展突击检查?如果没有，请详细解释原因。如有，请提供该等计划的副本。

21.对于在过去10年内收到警告信的中国工厂，请提供一份清单，说明其中哪些工厂在发出警告信后进行了亲自检查、远程检查或根本没有检查。

22.在过去的10年里，有多少次在中国的外国生产商在FDA调查员提交报告之前接受检查并取消警告信，从而允许该公司获得药品短缺产品或ANDA的批准?提供这些公司的清单、批准日期和已批准的产品。

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