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新药上市拯救Biotech

2024-04-25 16:37 发布者：锦毛鼠 来源：佰傲谷BioValley
2024年4月22日，ImmunityBio的IL-15超级激动剂N-803获得FDA批准上市，与卡介苗（BCG）联用于对卡介苗无反应的高危非肌肉浸润型的膀胱癌（CIS、乳头状病灶）患者治疗，商品名为Anktiva。

N-803的获批是24年来首个针对该类患者的新疗法，大幅降低了膀胱切除率。受此影响，ImmunityBio股价盘后上涨了20%。


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因CMC缺陷被延迟

N-803是一种IL-15超级激动剂，由IL-15突变体（IL-15 N72D）、IL-15受体α链和Fc受体构成。一方面，ImmunityBio引入Fc片段来延长其半衰期，另一方面，对IL-15 N72D位点突变来增强其生物活性。与单独使用IL-15相比，N-803更稳定，在体内的存活时间更长，能更好地刺激免疫系统更长时间。

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N-803的成功对于这个适应症人群是非常大的一个突破，有高达40%的NMIBC)患者对BCG无反应。N-803对这类人群的疗效十分突出。

基于171受试者的Ⅰ/Ⅱ期及一项84名受试者入组的关键临床研究QUILT3032数据，N-803于2022年5月首次向FDA提交BLA，在该项临床中，与FDA批准的与现有疗法相比，71%先前BCG治疗失败的患者对N-803+BCG的响应及中位持续时间超过50%。

但在2023年5月，因第三方合同制造商存在缺陷，FDA拒绝了其上市申请。在CRL中，FDA提供了解决CMC问题的建议，并要求提交“反应持续时间以及安全性数据。不过没有要求进行新的临床前或临床III期安全性或有效性研究。

这个挫折正值公司处于艰难时刻，2023年Q1季度，公司净亏损1.17亿美元，账上现金余额9126万美元。受此影响，ImmunityBio股价也大跌了55%。

CMC问题虽并非致命，问题得到解决后依然能够取得批准，但是延迟了上市进程同样会给制药商造成可见与无形的损失。

被拒后，ImmunityBio更新了QUILT 3.032响应持续时间数据并在再次提交了上市申请，2023年10月，再提交的上市申请获得了FDA受理，PDUFA日期设定为 2024年4月23日。

在更新数据中，此前对N-803有响应患者的缓解持续时间延长，CR维持时间≥24个月的概率为60%，≥24个月时无膀胱切除率超过90%。

N-803不错的疗效也让公司得到了一笔至关重要的资金注入。2024年1月，Oberland Capital与ImmunityBio与签署了一项高达3.2亿美元合作协议，以加速N-803的商业化以及临床试验开发。该笔协议包括2.1亿美元的即时投资，以及N-803获得FDA批准后的1亿美元额外资金。

ImmunityBio还开发了N-803的非小细胞肺癌适应症，目前处于Ⅱ期临床阶段。N-803与PD-1单抗联用的ORR为38%(15个 PD-L1高表达的患者中)，mOS 17个月。


IL-15的过往

IL-15于1994年被发现。2008年一篇发表NCI上的“Twelve immunotherapy drugs that could cure cancers"一文中将IL-15视为潜在肿瘤免疫治疗手段之一。

IL-15是一种多效能性细胞因子，在NK、T和B细胞的发育、存活和活化中起着核心作用。IL-15不仅能够增加NK细胞和T细胞数量，而且可以激活NK细胞和细胞毒性CD8+T细胞，从而起到杀伤肿瘤和其他病原体的作用。在肿瘤局部,IL-15具有对淋巴细胞增殖的作用，对目前常用免疫抑制剂如抗PD-1抗体无反应的“冷肿瘤”变成有反应的“热肿瘤”的潜力。

在IL-15的开发上，曾有不少熟悉企业，如恒瑞生物、博际生物、Bioniz Therapeutics等等。但是除了ImmunityBio之外，几乎都没有取得什么进展。恒瑞的SHR-150已经多年没有音讯，博际生物已经破产清算。


总结

天然的IL-15存在半衰期短以及单体生物活性较低，开发起来困难重重，临床进度缓慢。去年10月，SOTIO的IL-15超级激动剂Nanrilkefusp alfa因疗效不足停止开发。如今N-803能够取得疗效突破且获得监管批准，意味着，细胞因子在肿瘤治疗中的重要辅助作用和临床价值重大。


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