辉瑞基因疗法III期临床失败，此前已致2人死亡

昨日（6月12日），辉瑞宣布了该公司杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法PF-06939926的III期临床CIFFREO失败消息：与安慰剂相比，PF-06939926（又称fordadistrogene movaparvovec）未能在III期试验中达到主要和关键次要终点。

辉瑞的高管此前曾吹捧这一疗法是 the main game in town（美国俚语：无可奈何的选择）因为此前另外一家Sarepta/罗氏的AAV基因疗法Elevidys并未达到主要终点，只达到了次要终点，这使得PF-06939926成为了业内的唯一希望。

但现在，不再是了。

PF-06939926甚至无法达到关键次要终点，这很难说服FDA通过审批。

其实PF-06939926（以下简称“926”）的失利早有预期。

安全性总出问题

作为累及全身肌肉的疾病，DMD并不好治，此前辉瑞试过抗体，开发了抑制肌肉蛋白Myostatin （MSTN ）基因的PF-06252616，但临床才2年就宣告失败。后来他们就寻求用AAV去开发DMD，并从bamboo疗法公司处买到了926。

当然开发926也并不简单，想要治疗DMD就要让AAV靶向一些肌肉细胞（例如心脏肌，骨骼肌，肢体肌等等），其中就有相当复杂的临床症状需要应对。

而I期临床时926就出现过涉及非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)样补体激活的急性肾损伤，使得患者后续需要血液透析和补体抑制剂eculizumab进行治疗。

接下来就是三起严重不良事件，三名患者接受926治疗后出现严重肌无力，其中两起涉及了心肌炎。2021年12月时，还有一名高剂量组患者因为针对AAV的先天免疫，累及心脏，导致心力衰竭和心源性休克，导致死亡。

而对这一问题甚至导致本该是竞争对手的三家先行企业共同展开了合作，由辉瑞，Sarepta，Solid biosciences三家DMD AAV先驱者共同调查导致心肌炎的原因。

这一合作的结果导致AAV基因治疗排除了一部分无法接受治疗的患者。

新临床研究方案将排除具有外显子9至13突变（外显子缺失，复制，插入或点突变）或外显子29和30缺失的DMD患者。

虽然不太清楚理由，似乎这些特定的缺失患者就是不适合用AAV基因治疗……

而926的II期临床在上个月的5月还被DMD社区曝出一例死亡案例，该男孩在2023年名为参与了名为Daylight的临床试验，这项实验实际上存在和III期试验的CIFFREO的交叉部分，而当Daylight中出现的临床问题也自然而然导致了CIFFREO的交叉部分的暂停。

而现在石头落地，926未达到临床主要和次要终点，而考虑到竞争对手Elevidys正是依靠达到次要终点才上市的，辉瑞基本可以宣告DMD市场的竞争失败。

其他竞争者

当然参与DMD市场竞争的不止辉瑞一家，但是出现负面消息的并不在少数。

此前Solid biosciences的SGT-001在进入临床试验后很快就出现剂量限制性毒性，该公司放弃了SGT-001的开发，转头去开发新衣壳SGT-003。

2022年10月一名27岁的DMD患者在接受rAAV9递送的CRISPR疗法后第六天就发生了严重的心肺毒性，后续对该患者的尸检也表明该名患者不仅仅出现了补体激活，还因为AAV9导致的强烈先天免疫累及多器官衰竭。

2020年11月，礼来与Precision达成一项研究合作和独家许可协议，将利用Precision公司专有的ARCUS基因编辑平台开发遗传性疾病的潜在疗法，其首要关注目标是杜兴氏肌营养不良症（DMD），然而，管线进度太慢导致礼来在2024年4月16日退货。

总结

总的来看，AAV在DMD中的应用反而是开始FDA争议最大的Sarepta/罗氏挺到了最后，AAV在DMD中的应用似乎是遭到了当头棒喝，临床实践中出现了补体激活，针对AAV的先天免疫，剂量限制毒性等种种问题，可能相关罕见病的开发仍应该保持谨慎。

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