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当K药解锁第40个适应症

2024-06-24 17:04 发布者：锦毛鼠来源：氨基观察

成为药王后，K药也没有放慢奔跑的脚步。

去年销售额250亿美元，同比增长19%；今年一季度销售额达69.47亿美元，同比继续高增长24%。

众所周知，K药的增长引擎持续保持强劲，适应症扩充是核心原因。上市10年，其获批的适应症达到了39个。

而就在6月17日，FDA批准了K药与化疗联合治疗原发性晚期获复发性子宫内膜癌承认成人患者。这也是K药的第40个适应症。

为了保持增长，让即将到来的专利悬崖，尽可能平缓，默沙东近年来正全力开发K药的潜力，不断探索更多的领域。去年，默沙东研发投资更是达到300亿美元，处于3期的临床管线中，以开发K药联合疗法为主。

而按照默沙东的说法，目前有超过1600项试验研究K药在各种癌症和治疗环境中的应用。这意味着，接下来，K药或许还会解锁更多适应症。这不仅会为无数患者继续带去希望，也会为默沙东继续增添动力。

回看K药的王者之路，是在科学指引下不断探索无人区，是靠无数临床、金钱甚至失败共同堆积而来的。某种程度上，药王并没有太多秘密可言，但同时，这恰恰正是对整个行业的启示所在：

唯有不断创新，用临床数据证明自己，才能在激烈的市场竞争中立于不败之地。

因为，驱动创新药世界增长的是人们永续的健康需求。

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第40个适应症

PD-1市场之争，核心在于获批的适应症。

尽管上市头几年，K药的适应症布局远不及O药。2016年，O药已经在黑色素瘤、头颈癌、肺癌、肾癌等多个癌种领域获批，而K药仅在黑色素瘤和肺癌两个领域获批。

临床方面，O药当时有近20个临床进入三期阶段，K药则只有10个左右，并且大部分速度还要落后于O药。

但K药凭借非小细胞癌（NSCLC）一线治疗领域的胜利，完成了对O药的逆袭。随后，更是不断拓展适应症，一步步巩固自己的PD-1之王的地位。

截至目前，K药已在美国获批40个适应症，如下图K药说明书所示，覆盖黑色素瘤、肺癌、肝癌、头颈癌等20个癌种，其中包括多个一线治疗。

最新获批的子宫内膜癌适应症，是K药在子宫内膜癌领域获批的第三个适应症。按照默沙东的说法，这也是第一个获FDA批准与化疗联合治疗原发性晚期获复发性子宫内膜癌成人患者的PD-1疗法，无论错配修复状态如何。所谓错配修复是指在含有错配碱基的DNA分子中，使核苷酸序列恢复正常的修复方式，是子宫内膜癌的临床常用检测标志物之一。

此次批准主要基于一项III期临床试验（KEYNOTE-868/NRG-GY018）结果，试验的主要终点为无进展生存期（PFS），不管是错配修复缺陷（dMMR）还是错配修复完善（pMMR）人群接受K药在联合紫杉醇和卡铂治疗后与安慰剂相比能显著提高患者PFS。

具体来说，在dMMR队列中，K药联合疗法组未达到中位PFS，安慰剂组的中位PFS为6.5个月；而在pMMR队列中，K药联合疗法组的中位PFS为11.1个月，安慰剂组为8.5个月，两者具统计学差异。

默沙东表示，子宫内膜癌现在是美国最常见的妇科癌症，预计到2024年，该疾病的死亡人数将超过卵巢癌的死亡人。而与许多其他实体瘤不同，过去4年，患有子宫内膜癌的女性生存率没有改善。

当前，其标准一线化疗是紫杉醇加卡铂，而K药联合化疗的最新表现，意味着患者面临着一种新的一线治疗选择。

整体来看，10年时间，40个适应症，平均一年4个适应症，K药不可谓不高产。其中，2017年至2020年，每年获批的适应症均为6个，2021年获批的适应症更是达到8个。

临床适应症研发速度和广度，支撑起K药这10年的增长。而不断开拓联合疗法、深入早期适应症领域，寻找新的增量，更是让K药在基数不低的情况下，依然相当能打。

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保持高增长

肺癌，是K药的大本营。

正如前文所说，2016年K药靠NSCLC一线治疗领域的胜利，让其完成了对O药的逆袭，从此开启一路飙涨。

2018年，K药销售额正式反超O药，K药销售额71.71亿美元，而O药仅有67.35亿美元。K药的强劲增长，正是由肺癌领域贡献，当年肺癌领域的收入占比在70%左右。

过去几年，K药的强劲增长也主要由NSCLC这一适应症贡献。其销售额迈过150亿美元大关后，依旧连年保持着16%左右的增长；今年一季度销售额接近70亿美元，增速则达到24%。显然，其增长“引擎”早已不局限于NSCLC。

自2021年开始，辅助/新辅助治疗的相关适应症，开始成为K药的新增长引擎。根据2022年报电话会，K药在美国的增长，主要受益于三阴性乳腺癌、肾癌、黑色素瘤等癌症的辅助/新辅助治疗，其次才是NSCLC；而在美国之外的市场，K药的增长主要引擎虽然还是NSCLC，但乳腺癌、肾癌的辅助/新辅助治疗也在强势补位。

到了今年一季度，根据默沙东的说法，K药的强势增长主要得益于早期适应症及转移适应症的持续强劲需求。

具体来说，K药在美国的增长主要得益于NSCLC的辅助/新辅助治疗，以及晚期尿路上皮癌适应症；而在美国之外的市场，K药的增长主要得益于三阴性乳腺癌、肾癌的辅助/新辅助治疗，以及转移适应症的需求。

要知道，去年FDA才批准K药与含铂化疗联用作为手术前新辅助治疗，并在手术后单药作为辅助治疗，用于治疗可切除NSCLC的患者。这意味着该适应症获批上市后，开局很强劲。

事实上，辅助/新辅助治疗的肿瘤适应症早已成为PD-1的新战场，不止是默沙东，国内外药企均在布局。

所谓新辅助治疗，是指在手术切除肿瘤前，先使用化疗、放疗、靶向治疗等方法对患者进行治疗；而辅助治疗则是在手术后，对患者进行治疗清除潜在的微小肿瘤细胞。

对于患者来说，辅助/新辅助治疗是影响生存周期的关键；对于药企来说，在给患者带来更好治疗效果的同时，也能打开更大的市场空间。因为，这一领域的目标群体主要是2/3期肿瘤患者。不管是美国还是中国，新确诊的患者，2/3期肿瘤患者比例占绝大多数。

没有药企不期待这个市场，而这也正在成为K药新的增长动力。

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K药10年启示

为了缓解专利悬崖的压力，K药在早期肿瘤的免疫药物布局已相当广泛，覆盖常见的肺癌、肝癌、乳腺癌等。此前，默沙东曾预计到2028年，约40%的获批适应症为辅助/新辅助治疗，销售额占比能达到30%。

无论预测能否实现，不断扩充K药适应症，寻找持续的增长动力，都是默沙东必须要做的事情。

根据美国clinicaltrials网站披露的信息，与K药相关的临床，尚未开始患者招募（137）及正在进行患者招募的临床数量（836）达到973个。

更进一步来看，截至2023年末，默沙东处于3期临床的肿瘤管线共14款，其中，仍是以开发K药联合疗法为主，占比超过40%。这意味着，接下来，K药或许还会解锁更多适应症。

K药的高增长，与默沙东在临床层面布局的深度、广度密切相关，尤其是数量。按照默沙东的说法，目前有超过1600项试验研究K药在各种癌症和治疗环境中的应用，包括与ADC、溶瘤病毒疗法、mRNA癌症疫苗等不同新分子联合使用。

这不难理解，毕竟在临床拓展中，K药也不总是成功，如其在前列腺癌领域的多次失败，以及可乐组合的接连受挫。K药今日之成功及40个适应症背后，是靠无数临床、金钱甚至失败共同堆积而来的。

相比数量，更重要的还在于临床策略。事实上，在K药的研发过程中，不乏创新且意义重大的试验设计。

K药的临床开端是KEYNOTE-001，正常情况下，临床一期试验规模仅有数十人，而KEYNOTE-001在黑色素瘤临床一期规模超1000人，并凭此结果获批上市。与传统按顺序的临床研究设计方法截然不同，这也成为了加速药物开发进程的范例。

KEYNOTE-024则是K药彻底逆袭的起点，其基于001探索K药在NSCLC一线单药在PD-1≥50%的PFS获益，并获得先机；随后KEYNOTE042，进一步确认了K药在PD-1≥1%的OS获益。

而在NSCLC一线联合治疗上，KEYNOTE-021创新性的1/1期设计使得K药在2017年获得FDA的加速批准；随后KEYNOTE-189和KEYNOTE-407分别验证了K药在转移性非鳞状非小细胞肺癌患者和转移性鳞状非小细胞肺癌的疗效。

不同于001的不走寻常路，在药物研发的不同阶段，上述试验步步为营，以不同的终点人群/设计选择，奠定了K药在NSCLC领域的成功和领先地位。

而在早期适应症领域，K药也希望通过洞悉临床需求及出色的临床能力，确立自己的优势。比如其在NSCLC围手术期治疗领域，并非最先获批的，却有可能后发先至。KEYNOTE-671的临床设计，是在手术前及手术后均给予K药联合疗法，借此观察患者的临床获益情况。在与O药等非头对头临床数据对比中，K药的表现，具有一定的竞争优势。

显然，与40个适应症相比，更值得关注的是，这些适应症背后的故事和启示。

在整个适应症的开发过程中，效率与策略的正确与否，最终决定一个药品的上市进度与最终商业价值的大小。当然，效率与策略能否带来商业价值的根本还在于治疗效果。

从这个角度来说，药王并没有太多秘密可言。但同时，这恰恰正是其对整个行业的启示所在：

唯有不断创新，用临床数据证明自己，才能在激烈的市场竞争中立于不败之地。

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