搞出4级神经毒性，股价大跌34%

实际上，CAR-T作为一种已经被市场认证过的治疗方式，其毒副作用和管理标准已经有相关的明确。尤其是，美国FDA逐渐不再要求临床医生报告CAR-T治疗的两种常见副作用，表明了CAR-T正在成为一种成熟的药品。

延伸阅读：CAR-T正在成为一种成熟的药品

与此同时，各种CAR-T项目的开发，在毒性指标上都十分重视，并取得较为积极的进展，基本很少能看到大于或等于3级的毒性。

但是，自免CAR-T的领头羊公司Cabaletta Bio，在最近一次报告中，发布了其自免CAR-T用于狼疮患者的临床研究中，经历了一起4级的神经毒性事件。

4级神经毒性事件

Cabaletta Bio设计有一款全人源CD19 CAR-T细胞CABA-201，使用4-1BB作为共刺激结构域，增强其持久性，以便在一次性输注后耗竭CD19阳性B细胞重置免疫系统，为B细胞驱动的自免疾病患者提供长期缓解。

Cabaletta公司正在推进4项CABA-201的1/2期临床研究，包括系统性红斑狼疮（SLE）、肌炎、系统性硬化症和全身性重症肌无力等适应症。此外，Cabaletta公司还将寻常型天疱疮（PV）纳入CABA-201的研究范围，正在进行一项1期研究。

CABA-201的CAR构建体（图片来源：参考资料2）

在CABA-201针对SLE的1/2期试验RESET-SLE研究中，一名难治性狼疮性肾炎 （LN） 患者在2024年6月下旬接受了CABA-201给药，随后经历了方案定义的4级免疫效应细胞相关神经毒性综合征 （ICANS）的剂量限制性毒性。

后续，研究团队遵循ICANS管理标准进行管理，4级ICANS迅速得到解决。

在数据审查后，独立数据监测委员会建议以当前剂量进行研究。Cabaletta公司已经提出并实施提高患者安全性的协议修改，包括加强对发烧和神经系统症状的监测，以及对所有患者的癫痫发作预防。

安全性质疑

巧合的是，在这起4级神经毒性事件之前，Cabaletta公司正在2024年欧洲风湿病学年会（EULAR 2024）上，吹捧CABA-201的安全性——“在随访期间，未观察到任何级别的CRS或ICANS的证据”。

延伸阅读：CAR-T的自免临床进展

在4级神经毒性事件发布后，尽管独立数据监测委员会建议以当前剂量进行研究。

但还是引发了业内对CABA-201安全性的质疑，截止当日收盘，Cabaletta公司的股票大跌34.37%。

目前，在CABA-201的RESET™系列临床研究中，已经有9名患者参与，1/9的4级毒性，从纸面上看还是蛮不妙的。

Cabaletta公司预计将于2024年下半年发布CABA-201更多的临床数据，小编将持续关注。

小结

CAR-T细胞是一种备受瞩目的新时代治疗方法，随着其治疗潜力的不断展现，业内正在不断扩大CAR-T的治疗范围，包括肿瘤、传染性疾病、自身免疫性疾病等。

其中，自免疾病是CAR-T目前热度比较高的探索治疗领域，被视为自免疾病的“治愈希望”，国内外已经有多家公司在该方向上将产品推进临床。但是随着临床的推进，还会出现更多的不确定性。

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