原研未上市，仿制被驳回了20条？

吸入制剂是现今的研发热门：

吸入用盐酸氨溴索溶液是通知件上的常客，屡屡被拒。

截止目前，该品种已累计被驳回20条受理号，涉及16家持有人；仅5家过评，过评率低得令人咋舌。

最近的一家是辉成药业2月28日过评。时间上和四川普瑞特仅差一天，结果却截然不同。

图：吸入用盐酸氨溴索溶液审批情况，图源：摩熵医药

1965年，由勃林格殷格翰公司研制，1978年首次在德国上市。自上市以来，其疗效显著，毒副作用小，可明显提高肺部功能指标，迄今已超过40年的应用历史。

吸入用盐酸氨溴索溶液是该成分的吸入制剂，由勃林格殷格翰公司在欧洲上市（后与Sanofi 合作开发），在欧洲上市多年，国内一直未有上市。

直到2019年，韩国企业韩美药业的产品在国内首家上市，视同通过一致性评价。值得注意的是，由于当时吸入用盐酸氨溴索溶液的参比还未定，韩美药业是以化药5类申报获批。

作为目前市场上最安全有效的祛痰药之一，后续有不少企业参与布局。

但正如上文所说，过评进程一直不太顺利。

02  驳回原因

针对这个品种频繁被驳回，推断原因有二：

其一是参比选择错误。

吸入用盐酸氨溴索溶液曾经有两个参比制剂，持证商分别是Sanofi法国总部和其德国子公司Sanofi-Aventis。

2024年10月31日，国家药品监督管理局（NMPA）公布了首批从参比制剂目录中调出的品种，其中就包括盐酸氨溴索吸入溶液。调出的原因是该产品未能满足中国药典关于吸入制剂的规范，即“吸入液体制剂必须是无菌制剂”，因此被予以调出。

被调出参比目录的是德国子公司产品，企业若一开始就选择了德国子公司产品作为参比制剂，选错参比自然无法顺利过评。

其二是未做临床试验，且临床难度大。

按理说，吸入用真溶液可以豁免临床。但针对这个品种，从目前审评机构的评审结果来推断，想豁免临床上市已经彻底行不通。

目前已顺利过评的5家企业均能在公开网络查询到临床试验记录；而反之，27号驳回的四川普瑞特和此前多家被驳回的企业均未做临床，也可直接印证。

推测该品种必须做临床的原因大概率是：原研产品国内未上市，临床有效性和安全性还待证实。

因为与之相比，同样是吸入溶液、同样是祛痰类药物，大名鼎鼎的吸入用乙酰半胱氨酸溶液过评之路就非常顺利。

吸入用乙酰半胱氨酸溶液原研2011年上市，随后国内就开始了仿制，产品研发简单且是真溶液可豁免临床，国内过评十分顺利，截止目前已过评26家。

除了必须做临床之外，临床难度大也是可能原因之一。

2019年Sanofi公司产品在国内的参比地位被确立，随即韩美药业便针对确定的参比进行药效一致性研究并按照化药3类进行申报，韩美药业首次在国内上市时已完成了临床安全性及有效性试验，再申报未重新进行临床试验，最终还是被驳回了，直到2025年2月，韩美药业只得再次登记了Ⅲ期临床试验。

由此可见，该品种的临床研究应当不简单，需要好的设计和执行。

简单来讲，因为吸入用真溶液的成分与注射用真溶液极其相似，所以早期临床上非常喜欢把注射用真溶液进行雾化吸入，即呼吸系统疾病治疗中长期普遍存在的超给药途径用药现象。

（注：研究表明注射液与吸入溶液不可互相替代，仅陈述事件非医疗建议。）

早在2000年盐酸氨溴索注射液上市后，医生也很喜欢将其作为化痰药加入雾化机中使用。

所以其实用药习惯本已培养出了。

若吸入用盐酸氨溴索溶液的评审和过评速度跟得上，市场不会小。

只可惜吸入用盐酸氨溴索溶液过评一直不太顺利，市场便也一直没能扩张开来。

而与此同时，吸入用乙酰半胱氨酸溶液过评企业又一家家增多，市场也持续扩张，最后逐渐强势抢占了吸入式祛痰药市场。2023年已达到了近30亿销售额，彼时吸入用盐酸氨溴索溶液才不到5亿。

盐酸氨溴索溶液在吸入用祛痰药领域里的优势地位到底是没保住。

虽然市场快被抢光了，且要做临床，但继续在研发吸入用盐酸氨溴索溶液的企业仍旧不少。

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