临床数据不佳，又一款蛋白质降解剂被放弃

日前，Prelude Therapeutics在其第二季度财报中披露，其领先的PROTAC药物SMARCA2降解剂PRT3789已完成1期临床，并基于临床数据和资金挑战，决定暂停PRT3789的进一步开发。

PRT3789是全球研发进度最快的SMARCA2降解剂，是SMARCA2/SMARCA4合成致死这一机制的代表管线，PRT3789的折戟给SMARCA2降解剂药物的开发蒙上了一层阴影。

PRT3789是Prelude Therapeutics开发的一种高选择性SMARCA2蛋白降解剂，属于PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）类药物。PRT3789旨在通过合成致死效应，选择性降解SMARCA2蛋白，从而靶向治疗携带SMARCA4基因突变的癌症患者。

SMARCA2和SMARCA4通过染色质重塑参与基因表达的调控。SMARCA4在多种癌症中发生功能突变缺失，由于染色质重塑需要SMARCA2或SMARCA4中任一者的活性，因此缺乏SMARCA4的癌细胞高度依赖SMARCA2存活。因此，在这些癌症中靶向SMARCA2降解预计会产生强烈的合成致死效应，以杀死SMARCA4突变肿瘤细胞，同时保留表达功能性SMARCA4蛋白的正常细胞。

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据悉，PRT3789是全球研发进度最快的SMARCA2降解剂。根据Prelude公司披露，PRT3789目前已经完成在生物标志物选择的SMARCA4突变患者中的1期临床研究。

该公司尚未更新PRT3789的1期数据（预计将于2025年底提供最终数据），仅在第二季度财报中表示，“基于数据和可用资源的总和”，决定放弃该资产的内部开发，只会在合作伙伴关系的背景下推进该计划；并将内部资源集中在另一款SMARCA2降解剂管线PRT7732上。

根据Prelude公司首席执行官所提到的考虑因素“在整个给药间隔内可能需要更高的靶标覆盖率”——推测现有剂量的PRT3789对SMARCA2蛋白降解不完全，疗效不足。

此前，在ESMO 2024年会上，Prelude报告了PRT3789的1期临床的初步疗效数据：PRT3789在非小细胞肺癌（NSCLC）和食管癌患者中表现出抗肿瘤活性；26名患者中有7例肿瘤缩小；RECIST证实有3例患者获得部分缓解（PR）；耐受性良好，未报告剂量限制性毒性或严重不良事件。

另外，值得注意的是，PRT3789与Keytruda联用治疗SMARCA4突变肿瘤还在进行2期研究，正在招募患者。

Prelude公司放弃PRT3789，但并未放弃开发SMARCA2降解剂，其后续推出了一款SMARCA2降解剂PRT7732。

不同于静脉注射的PRT3789，PRT7732是一种口服的SMARCA2降解剂。

PRT7732于2024年第四季度启动了1期多剂量递增研究，目前正在招募患者。预计将于2025年底提供初步数据更新。

另外，Prelude公司还在开发一款SMARCA2/4双降解剂，能够抑制肿瘤细胞并诱导多种肿瘤细胞死亡，并作为一种抗体偶联药物（降解剂抗体偶联物）的有效载荷。

Prelude公司内部管线内还有一款 KAT6A口服降解剂，预计将于2026年上半年提交IND；以及一款mCALR降解剂，作为降解剂抗体偶联物的有效载荷。

Prelude的股价并未受到PRT3789停止开发的影响，反而截止当日收盘略有上涨。

不过，该公司的现金流截止2025年6月30日，只有7730万美元了，预计只能支持运营至2026年第二季度。然而面临领先管线的停止开发，后续管线还处于早期临床，Prelude也存在相当大的资金压力。

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